容易被誤診的兒童／青少年糖尿病類型——單基因糖尿病

　　單基因糖尿病90%被誤診。出生12個月內診斷糖尿病的嬰兒，需要進行基因檢測。缺乏1型糖尿病或2型糖尿病特征的糖尿病患者，需要進行基因檢測。單基因糖尿病需要個體化的的治療手段，其前提是對單基因糖尿病進行精確診斷與分型。

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　　一、什么是單基因糖尿病？

　　單基因糖尿病是由于一個或多個缺陷單基因而導致的糖尿病，約占兒童糖尿病總發病例數的1％～4％。

　　迄今已發現40多種單基因糖尿病，主要包括青年發病成人型糖尿病（MODY）、新生兒糖尿病和線粒體糖尿病、單基因胰島素抵抗綜合征等。

　　二、單基因糖尿病容易誤診嗎？

　　非常容易誤診，估計臨床上單基因糖尿病誤診率可達90%。1%的1型糖尿病，其實是單基因糖尿病。

　　45歲以前發病的2型糖尿病，4%~5%是單基因糖尿病。即以MODY為例，目前有超過80%的MODY沒有得到及時正確的診斷。從確診為糖尿病到被正確診斷為MODY，平均需要10年以上的時間。

　　三、單基因糖尿病有哪些分子遺傳機制？

　　1.基因表達遺傳缺陷，導致胰腺發育缺陷

　　目前已知的基因主要有11種，主要參與胰腺早期發育的細胞核轉錄因子網絡調控，核轉錄因子缺陷位置不同導致不同程度胰腺發育缺陷。

　　純合或復合雜合突變通常會導致更嚴重的糖尿病，而雜合突變多與遲發型糖尿病有關。

　　PDX1的純合突變表現為新生兒糖尿病和胰腺外分泌功能不全，NGN3純合錯義突變可發生先天性吸收不良性腹瀉及兒童時期起病的糖尿病。

　　2.基因表達遺傳缺陷導致胰腺功能缺陷

　　MODY的部分類型就是屬于這種基因表達遺傳缺陷。比如HNF4A-MODY與HNF1A-MODY。HNF4A其缺陷有雙重臨床表現，出生時為高胰島素血癥性低血糖，但多年后可發展為糖尿病。

　　3.內質網應激的遺傳缺陷

　　WFS1缺陷可引起Wolfram綜合征1，即一種常染色體隱性遺傳為主的多系統退行性疾病，包括尿崩癥、糖尿病、視神經萎縮、耳聾。CISD2的缺陷導致Wolfram綜合征2。

　　4.胰島素合成的遺傳缺陷

　　目前已知的基因主要有INS。

　　5.葡萄糖轉運的遺傳缺陷

　　目前已知的基因主要有SLC2A2。

　　葡萄糖轉運蛋白2缺失導致葡萄糖攝取受損，進而引起胰島素分泌不足，造成餐后高血糖。Fanconi Bickel綜合征就是SLC2A2純合突變導致的。

　　6.葡萄糖代謝的遺傳缺陷

　　目前已知的基因主要有GCK。

　　GCK雜合突變導致非進展型的輕度空腹高血糖，而純合無義突變、復合雜合突變造成GCK絕對缺乏，可發生嚴重新生兒糖尿病。大多數GCK-MODY患者在妊娠期間會被診斷為妊娠期糖尿病，有50％的機會遺傳給后代。

　　7.自身免疫的原發性遺傳缺陷

　　目前已知的基因主要有FOXP3、AIRE、SIRT1。

　　8.離子通道的遺傳缺陷

　　目前已知的基因主要有KCNJ11、ABCC8。

　　KCNJ11、ABCC8編碼K亞基(Kir6.2亞基、SUR1調節亞基)，突變導致K通道關閉受損，影響胰島素分泌。KCNJ11、ABCC8基因突變是導致新生兒糖尿病的最常見原因。

　　9.胰島素分泌的遺傳缺陷

　　目前已知的基因主要有SLC19A2。

　　細胞內合適水平硫胺素保證線粒體合成ATP，維持細胞正常功能，SLC19A2缺陷導致細胞內硫胺素水平異常，從而影響胰島素分泌。

　　四、單基因糖尿病的臨床表現？

　　由于突變的基因不同，因此單基因糖尿病臨床表現復雜多樣。起病年齡多樣。糖尿病嚴重程度不一。

　　可表現為特殊臨床綜合征，可伴隨其他疾病。

　　五、哪些情況要考慮單基因糖尿病的診斷？

　　建議如下情況需要考慮單基因糖尿病的可能，并行基因檢測：

　　1.出生后12個月內診斷的糖尿病

　　因為1型糖尿病在這個年齡十分罕見，必須接受基因診斷以排除單基因糖尿病。

　　2.缺乏1型糖尿病特征的青少年糖尿病

　　青少年出現的糖尿病，有糖尿病家族史，且胰島自身抗體陰性，診斷后5年內不需要胰島素治療，C肽興奮試驗出現高峰，需進行基因檢測。

　　3.缺乏2型糖尿病特征的成年糖尿病

　　發病年齡較早（40歲以前發病）、沒有超重或其它2型糖尿病危險因素，而且有家族史的成年人糖尿病，需要進行基因檢測。

　　4.空腹高血糖相對穩定，多年沒有進展者

　　建議進行GCK基因測定，排除有無MODY2的可能。MODY2患者多表現為無癥狀的、非進展性的、輕度空腹血糖升高，該類患者并發癥風險低，胰島分泌功能異常不明顯。

　　5.合并其他疾病的糖尿病

　　如合并母系遺傳糖尿病伴早發感音神經性耳聾；多囊腎、腎發育不良、生殖泌尿系畸形；自身免疫性疾病等，需要進行基因檢測。

　　六、單基因糖尿病怎么治療？

　　由于致病基因及發病機制不同，單基因糖尿病的治療手段需要精準化及個體化。

　　MODY1型與3型的一線治療藥物是磺脲類藥物。90%的KCNJ11、ABCC8突變者可成功應用磺脲類治療。SLC19A2突變者，可通過補充硫胺素促進胰島素分泌。GCK-MODY可以僅進行飲食與運動控制，而不需要藥物治療。FOXP3突變糖尿病，通過造血干細胞移植可以治愈，也可應用免疫抑制劑治療。

　　隨著我們對糖尿病發病遺傳機制的不斷深入，今后會有越來越多的單基因糖尿病得到及時準確的診斷與更加合理的個體化治療。