實驗室基本操作與雜質和安全（一）

  實驗室基本操作就是我們做單元反應該注意到的一些操作細節問題，需要我們實驗人員在長期的試驗實踐工作中學會觀察和總結，并養成良好的實驗習慣，在工作中可以得到事半功倍的效果。因為這些基本操作不但會影響我們的試驗結果，對試驗得出錯誤的結論，甚至會誤導我們的路線選擇和試驗方案的確定，更甚者會對實驗人員和現場生產人員的人身安全造成危害。

　　基本操作粗糙，還會對產品質量的控制產生不良的影響，生成不必要的雜質。(雜質包括有關物質、有機殘留、金屬雜質等。有關物質一般包括各種原料、中間體、副產物和各種降解產物等。)在工作過程中把良好的實驗習慣和應該做到的一些慣性思維固化成我們的基本操作，并實施開發的小試工藝，形成產品的SOP，得到質量優良的產品，應該是大家都希望實現的吧。

　　下面我講的可能不只涉及到基本操作問題，我想把從試驗的原料的確認到烘料的整個操作程序可能遇到的一些問題和大家做一個探討和分享。

　　一.原料

　　1.起始原料

　　意義：

　　隨著API國內申報和國際申報的統一，就涉及到非簡單分子結構的原料的合成路線的提供，還需要建立相應的質量標準來控制該起始原料的質量。

　　對我們實驗工作的影響：

　　A.對雜質研究工作的影響

　　根據客戶提供的工藝，可以大致推斷該原料中可能含有的合成該原料的原料、中間體、溶劑、可能生成的副產物和后續反應中可能繼續產生的雜質。

　　B.質量標準的建立

　　通過我們的試驗可以相應地建立該原料的質量標準，并反饋給客戶以便達到我們的要求。

　　如果客戶達不到我們的要求，我們可以更換客戶或者調整我們的工藝。

　　2.原料質量

　　普通試劑：

　　溶劑、商業化的小分子試劑。

　　這個應該是我們需要經常關心的問題，會影響反應的收率和產品的質量。

　　A.原料的水分

　　許多的反應是非水的反應，需要避免水分的帶入;水分的帶入會影響反應的酸堿性質。一些親水的試劑比如四氫呋喃，在放置的過程中水分會提高。

　　B.原料的酸度

　　二氯甲烷在放置的過程中會發生分解產生鹽酸氣。

　　C.原料的氧化(涉及到反應的安全)

　　醚類化合物乙醚。在空氣中容易氧化成過氧化物，這個過氧化物在蒸餾的過程中，超溫時容易發生爆炸，所以蒸餾過程需要注意，避免使用電熱套，如果采用水浴蒸餾風險就小很多。

　　3.原料的處理

　　酸堿洗滌：

　　對于不溶于水的溶劑，采用這樣的方法(包括：這樣溶劑的回收)，可以除去該溶劑中含有的酸、堿及其以溶于水的其它雜質，最后用常規的干燥方法干燥后蒸餾即可。

　　脫水干燥：

　　A.普通的脫水劑干燥

　　用干燥劑如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、氯化鈣、氧化鈣、五氧化二磷等。要注意這些干燥劑的適用范圍，一個是酸堿性質，另一個是適用的環境溫度，比如，無水硫酸鈉和無水硫酸鎂。

　　B.和水反應脫水

　　一般用金屬鈉、鉀、氫化鈉、金屬硼氫化物等。重新蒸餾：可以通過重新蒸餾解決液體原料純度問題。

　　減壓干燥：

　　對于水分不合格的固體原料采用的方法，以達到限度。

　　精制：

　　主要是針對固體試劑的純度不合格。

　　注意：

　　有時候工業品的質量要優于放置時間太久的瓶裝試劑。

　　4.溶劑的選擇

　　主要涉及雜質問題中的有機殘留，需要在保證收率和質量的情況下，盡量采用允許的殘留值大的有機溶劑。溶劑的分類：一類溶劑的避免使用，無法避免時，要有替代實驗證明。

　　5.試劑的選擇

　　基因毒性問題現在是API出口越來越關注的問題，這個今后可能要涉及相關的試劑的選擇，甚至會涉及到工藝路線的選擇。

　　二.投料

　　1.投料的順序

　　一個反應涉及的物料通常情況下是反應試劑和溶劑(特殊情況下有催化劑、助溶劑或者反應物既是試劑又是溶劑)。

　　這就有一個問題：

　　是先加反應物還是先加溶劑，是先加固體試劑還是先加液體試劑。

　　一般情況下：

　　先加溶劑應該是萬無一失的辦法，這樣不會出現把反應物先加在一起，反應無法控制的問題。對于某些反應例如氧化反應，不這樣做溫和的情況下會產生一定量的過氧化雜質，劇烈情況下反應失控發生爆沸充料甚至爆炸，舉例：

　　反應物料中如果有固體的情況，應該先加固體攪拌溶清后再加液體試劑。這樣加的好處是一般會在均相條件下反應，而且現場加固體物料可以避免沉積到反應罐底的現象。

　　到底要怎么樣投料呢?

　　個人認為應該是這樣的(考慮到現場的實際情況)：在反應容器內先加入一定量的溶劑，加入一種物料后，攪拌加熱下(如果可以加熱的話)溶清，少許溶劑洗滌漏斗;加入另一反應物料(如果另一物料不能直接加入，則用部分溶劑溶解后滴加)，少許溶劑洗滌盛裝該反應物的容器。

　　2.投料配比

　　包括反應物和溶劑的配比、反應物之間的配比。

　　最理想的情況是較少的溶劑，反應物的配比是1:1，這樣可以減少除去溶劑帶來的麻煩，反應完成后通過后處理來除去某一反應物的操作也可以省略。但是通常都會涉及到以下兩個問題。

　　涉及到反應物和溶劑的投料配比：

　　有些文獻溶劑量用得特別的大，實際上溶劑用得越多，降低了反應物的濃度，在溫度一定的情況下降低了正反應的反應速度，會造成雜質的增多。

　　總的來說，要根據實際情況合理調整溶劑的投量，對于反應放熱比較劇烈、反應物溶解度小、反應物濃度太大容易生成副產物等就利于增大溶劑的量。

　　反應物之間的投料配比：

　　一般來說是便宜的原料多投，但，并不是價格便宜的物料就一定多投，而是要根據反應的機理來確定哪一個原料應該多投。當然，價格貴的多投的原料需要考慮回收套用。

　　3.投料方式

　　固體試劑有采用分次投料的，也有把試劑一次加入到反應液中的。如果沒有對投料的方式做比較理性的分析，往往會造成某些反應的局部濃度過大，反應過于劇烈，生成不不要的雜質。特別是在較低的溫度下的反應，一般采用一種原料先投入反應釜溶清冷卻后，滴加另一種液體原料或者固體原料的溶液，可以控制反應速度，避免局部反應熱問題。

　　三.反應過程的控制

　　1.反應溫度、反應時間

　　實際上反應溫度和反應時間大多數情況下是兩個關聯因數。

　　正、副反應跟溫度有極大的關聯。副反應生成雜質。

　　根據現在申報的要求，這兩個參數一般都會歸于關鍵工藝參數。在8號資料中一般都要求體現。

　　反應溫度的控制

　　一般原則是在保證收率和質量的情況下，盡量提高反應溫度以縮短反應時間。當然在室溫的條件下，也可以在較短的時間反應完全的反應，則沒有必要升溫反應繼續縮短反應時間。實際操作中，還要綜合考慮工藝時間，適宜倒班。

　　A.溫度的顯示或者測定

　　注意溫度計的校正。

　　各種溫度計的比較：

　　棒式溫度計、玻套溫度計、具塞溫度計(專用于蒸餾溫度的檢測)等。

　　B.加熱：

　　加熱的方式：

　　接觸加熱：

　　直接接觸火源或者電熱絲等。

　　有介質的加熱：

　　以液體溶劑為介質的水浴加熱，比如，水浴鍋、油浴鍋等;以空氣為介質的電熱帽加熱。

　　需要避免的加熱操作方式

　　把反應瓶直接放到電熱套內加熱，實際變成了接觸加熱，雖然反應瓶內的溫度還在我們控制的范圍內，但是，反應瓶直接接觸的部分已經嚴重超溫，生成了高溫條件下才能生成的雜質;

　　濾瓶直接放置在電熱套內加熱，會因為受熱不均，造成反應瓶的破裂。