每年都有超過四十萬只鱟，因為體內流淌著具有醫用價值的神奇物質，而付出“血”的代價。如今，醫藥企業終于找到了新的替代方法，讓它們不再傷痕累累。
鱟（hou, 四聲），俗稱“馬蹄蟹”，在地球上以某種固定形態生活了 4.5 億多年，因此，常被稱為“活化石”。在這段時間里，地球經歷了幾次大冰河時期，一次物種大滅絕，泛大陸形成后又分裂，以及滅絕了恐龍和大部分地球生物的小行星撞擊。換句話說，鱟確實見過大世面。
然而，我猜想，它們最奇怪的一些經歷一定是發生在剛剛過去的十幾年里。因為繼恐龍之后，作為哺乳動物之一的人類，用雙手將大量的鱟撈出海面。現代人不是第一個“吃馬蹄蟹”的，早在幾個世紀前，農民們就抓它們當肥料，而漁夫則用它們作食餌。與祖先不同的是，現代人清理干凈鱟身上的藤壺，折疊起它們的鉸鏈式背甲，然后在柔軟的薄弱位置扎入不銹鋼針，抽取它們的血液。鱟的血液是不透明的藍色，看起來很像混著牛奶的防凍液。
那么，人們究竟為什么需要這個活化石的血液呢？可以說這是一種“靈藥”，因為鱟的血液確實能夠救人一命。它們的血液對細菌內毒素相當靈敏，因此，在生產任何可能進入人體的產品的過程中，鱟的血液一直被用來檢測產品內毒素的含量：每一支注射劑、每一滴靜脈注射液，以及每一個植入體內的醫療器械。
現代生物醫學如此依賴鱟的血液，以至于一旦鱟滅絕，整個產業將會瞬間癱瘓。近幾年，尤其在亞洲，鱟的生存遭受到極大的威脅：隨著海堤取代了鱟產卵的沙灘，鱟的棲息地逐漸消失；此外還有海洋污染，以及漁民的過度捕撈，都威脅著鱟的生存。雖然在美國那些為生物醫學制造業貢獻了血液的鱟最后都被放回海洋，但是每年仍然有大約五萬只鱟會在“獻血”的過程中死去。
不過，此題還有另解：現代醫學其實可以利用先進技術來取代這種古生物的血液。15 年前，人們已經成功地合成了鱟血的替代物。這是一個科學家如何悄悄跨越了百萬年的演化過程，以及為什么產業界在 15 年后仍未跟上科學前進步伐的故事。
以生命換生命
Jeak Ling Ding 說自己“是一只總窩在實驗室里的白鼠”，因為她們只需要穿著白色實驗服做實驗，而不需要在泥水里蹚來蹚去。但是，在上世紀八十年代中期，她卻發現自己整天在泥塘里踢踢踏踏地尋找鱟。她用一種毫不夸張的口吻描述鱟生活的河口灣，“那里的氣味一點都不令人愉快”。
Ding 和她的合作者，也是她的丈夫 Bow Ho，接觸到鱟的過程很是曲折，他們的最終目標是使生物醫學研究不再需要用到鱟。在剛剛接觸鱟的時候，Ding 還是一位在新加坡國立大學工作的分子生物學家。當時，一家醫院的體外受精部門負責人找到他們，咨詢了這么一個問題：這家醫院體外受精的胚胎很難存活下來，有可能是因為細菌內毒素嗎？
那時（也包括現在），細菌內毒素檢測的標準方式是使用“美洲鱟試劑”—— LAL，Limulus Amebocyte Lysate。L 指的就是美洲鱟（Limulus polyphemus），是北美洲大西洋沿岸的當地品種。A 指的是存在于鱟血液中的變形細胞。最后一個 L 指的是裂解物，是細胞被“溶解”或破裂之后釋放出來的物質。這種裂解物對細菌內毒素異常敏感。
最早發明 LAL 試劑的人是弗萊德里克·邦（Frederik Bang）。早在 Ding 開始研究的 30 年之前，在 9000 英里以外的科德角（Cape Cod），邦在海邊上采集到了鱟的活體樣本（尚不清楚為何，但鱟只生活在北美和亞洲的東海岸）。邦是一位病理學家，他對生物的原始免疫系統非常感興趣。他發現：將海水中的細菌直接注射到鱟體內，會使鱟的血液凝結成一團團黏糊糊的東西。邦猜測這樣的凝血反應是有意義的。這一過程使鱟體內的細菌無法自由移動，還能把遭感染的血液隔離起來，保護身體的其余部位不被入侵的細菌繼續感染。有趣的是，將細菌煮沸 5 到 10 分鐘后，再注射到鱟體內，鱟的血液仍然會凝結起來。煮沸的過程應該已經消滅所有的細菌——起到消毒作用了。這讓邦意識到，這種血液不僅僅對活的細菌敏感，還對消毒后依然存在的細菌內毒素敏感。
人類的免疫系統比鱟要復雜得多，但也同樣會對細菌內毒素產生反應。19 世紀末的醫生首次意識到這一點，當時，即使給病人注射了滅過菌的試劑，他們仍然會出現“注射后發熱”或者“生理鹽水接觸后發熱”的癥狀。最糟糕的情況是，細菌內毒素還能引發敗血休克，甚至導致死亡。
在五十年代，邦還在做這項研究的時候，檢測細菌內毒素的標準流程是將樣本注射到兔子體內，在隨后的三小時內，每隔 30 分鐘需要檢測一下兔子的體溫，查看是否存在發熱的癥狀，用來判斷細菌感染的情況。
在顯微鏡下，兔子的血細胞也有在毒素周圍聚集凝結的趨勢，與邦在 1956 年發表的文章中描述的鱟血液凝結現象非常相似。在隨后的 15 年中，邦和一位年輕的病理學家杰克·萊文（Jack Levin）設計了一種標準化方法來提取鱟試劑。但是直到 1977 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）才同意醫藥公司用鱟試劑來取代他們圈養的一大群兔子。現在，你只需要將鱟試劑加入到被測材料中，翻轉幾次藥瓶，看看有沒有凝固就可以了，整個過程更加快捷便利。鱟試劑檢測仍然需要用到動物，但是將針扎入動物的可怕過程早已慢慢淡出人們的視線，成為了供應鏈的另外一個環節。
藍血的價值
時間到了 Ding 在新加坡尋找鱟的那個年代，鱟試劑變成了一個價值數百萬美元的產業。據報道，1 升左右的鱟血液價值高達 15,000 美元。而用來檢測體外受精胚胎是否被污染的鱟試劑則貴得更離譜。據她回憶說，一個檢測試劑盒在新加坡就要賣到 1000 美元。
因此，她計劃自己制作鱟試劑。但是她所研究的新加坡本地圓尾鱟比美洲鱟小得多，不能抽取過多的血液，否則就會面臨死亡。因此，Ding 下定決心制作鱟試劑的替代品，以便最終完全取代鱟血液。
完成這一目標需要操控基因。她的思路是把鱟基因中具備內毒素捕獲能力的片段接入可以在實驗室生長的細胞中，例如酵母菌。生物技術已經發展到可以重組 DNA，即將不同種類生物之間的 DNA 組合在一起。早在 70 年代末，禮來公司（Eli Lilly）就已經開始出售一瓶瓶由 DNA 重組細菌合成的人類胰島素。
Ding 的鱟試劑替代品研究的起點很不錯。那時的科學家已經識別出鱟 C 因子（factor C），這是鱟試劑中的一個特殊分子，具有檢測細菌內毒素的功效。因此，她首先開始尋找編碼 C 因子的基因。她的研究團隊搜集到一些鱟，并抽取盡可能少的血液，從中提取出細胞樣本（他們還嘗試過在實驗室通過體外受精的方式繁殖并飼養鱟，但是失敗了）。鱟對細菌內毒素的高敏感度也不幸地成為了研究過程中的一個痛點。事實上，細菌內毒素簡直到處都是——水中、試管中、連培養皿中都有。“你必須用 200 到 220 度的溫度烘烤一切可以烘烤的玻璃器皿，需要烤上好幾個小時。”Ding 說到。他們還必購買特殊處理過的水，保證水中不存在細菌內毒素。如果在實驗中稍有不慎，這一管溶液就會瞬間變成凝膠。
在 Ding 和 Ho 終于確認了編碼 C 因子的基因之后，他們開始將這段基因接入酵母菌的基因組中。但是這個嘗試失敗了，因為酵母雖然可以成功地將 C 因子的基因整合進自己的基因組，但是卻很難將 C 因子分泌出來。“我們很難將酵母裂解，裂解過程也非常復雜，很容易就弄得一團糟。”Ding 說。因此，他們也嘗試了其他種類的酵母菌和哺乳動物的細胞，但同樣都失敗了。在 1990 年代晚期，Ding 和 Ho 參加了美國的一個課程，在課程中學到了桿狀病毒表達系統。這個系統利用病毒作為載體，將 C 因子的基因插入到昆蟲的腸道細胞中，將這些細胞轉變成 C 因子的制造工廠。昆蟲和鱟屬于同一個演化譜系——他們都是節肢動物。結果證明，這些細胞出色地完成了這項工作。
拯救活化石
在 Ding 開展這項研究后的第 15 個年頭，她終于研制出一種替代試劑，不需要傷害任何一只鱟，也可以完成細菌內毒素檢測。她把自己關在圖書館里研究ZL，親自起草ZL申請。她把申請表遞交之后，等待著世界因此而發生改變。
但是，太陽依舊從東邊升起，至少鱟的現狀沒有絲毫改變。Ding等了 3 年，直到 2003 年第一個基于重組 C 因子的試劑盒問世。但即使到了這個時候，醫藥公司依然沒有表現出太多的興趣。