多基因的全面檢測才能推動精準醫療的未來

　　近年來，精準醫療概念在醫療領域備受資本青睞，越來越多資本、企業進入該領域進行發展。在市場層面，整個精準醫療市場規模正在以不斷提升的速度逐年擴大；在技術、學術層面，精準醫療也正走在從單基因的個別熱點檢測向多基因、全基因范圍的平臺檢測的路上。

　　據中商產業研究院發布的《2018-2023年全球精準醫療市場前景調查及投資機會研究報告》顯示，2016年至2020年，全球精準醫療市場規模將以每年15%的速率增長，預計2020年全球精準醫療市場規模將破千億，達到1050億美元。

　　2016年3月，精準醫療首次進入政協提案，全國政協委員楊金生建議對腫瘤進行精準預防和治療。據《2017-2021年中國

　　行業投資分析及前景預測報告》顯示，在我國，基因檢測隨著技術手段的進步正在越來越快速的發展，2017年也被醫療領域內的眾多專家學者稱為中國精準醫療的希望之年，CFDA對新藥和器械的審批速度呈逐步提高的趨勢。但從國內公司的發展現狀來看，盡管數量眾多，運用高新的NGS檢測技術的主流上市公司卻只有華大基因、貝瑞和康等，數量很少，而在癌癥的精準醫療領域，還沒有任何國內企業形成規模和主流影響。

　　同時，FDA在2017年年底審批通過的兩個基因檢測分析平臺，更是對整個精準醫療產生了巨大影響。2017年11月15日，美國FDA正式批準了紀念斯凱隆特琳癌癥研究中心（MSK）的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT用于癌癥患者468個基因檢測，這是一個更加全面的癌癥測序平臺，可以在多種癌癥中識別更多數量的基因突變（生物標志物）。

　　兩周后的11月30日，FDA跟醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）同時批準Foundation Medicine公司旗下產品——FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌癥臨床伴隨診斷，同時包含315個基因的變異檢測，這是首款突破性的基于NGS的體外伴隨診斷產品。

　　以上兩次審批都是FDA首次并非針對特定基因的特定位點，而是基于幾百個癌癥基因檢測的整個panel及相應的技術平臺進行審批，是精準醫學發展道路上的一次重要跨越。

　　對此，億歐大健康采訪了本醫療科技的創始人王凱博士，早在2001年王凱博士就在華大基因開始一代測序工作，隨后出國留學，2011年離開哈佛大學后參與了癌癥測序行業內的領頭公司Foundation Medicine的創立。在其工作的五年期間，參與所有臨床產品的推出，流程驗證、人員培訓和臨床注釋等工作，并最早開始在伴隨診斷部門參與了FDA的溝通過程，實驗和驗證等幫助F1CDx獲批的前期工作。關于這次FDA的兩次審批動作，王凱博士也向億歐大健康分享了他的觀點。

　　精準醫療發展趨勢——從單基因走向多基因的檢測

　　“此次FDA的批準對于整個精準醫療行業來說，終于從傳統上針對單個基因的個別位點的檢測，突破到了多基因的平臺的檢測。”

　　具體來說，MSK-IMPACT是一種基于NGS panel的雜交捕獲技術，可以快速檢測與癌癥相關的468個獨特基因上的所有蛋白質編碼突變、拷貝數變異、部分啟動子突變以及結構重排，不同于常規檢測的是，MSK-IMPACT適用于任何腫瘤類型。

　　據了解，目前研究人員已經使用MSK-IMPACT對MSK兩萬多名各類實體腫瘤患者進行測序，其關鍵的研究思路是利用正常組織與腫瘤組織匹配，以匯編各個腫瘤的體細胞突變目錄，也因此生成了一個數據庫。這個數據庫包含了晚期癌癥患者癌變組織和正常組織的DNA序列、相關病理與臨床注釋數據，該數據庫對確定新的生物標志物以及預測后續治療反應具有重要意義。

　　與此同時，F1CDx被FDA批準用于五種實體瘤的臨床伴隨診斷，同時覆蓋324個癌癥基因的各種變異形式，并能同時檢測MSI和TMB兩個重要的提示免疫治療的指標。F1CDx總體準確率可達94.6%，可針對任何實體腫瘤，在體外診斷領域具有真正的革命性的里程碑式的意義。

　　王凱博士告訴億歐大健康，盡管從時間節點來看，針對MSK的審批更靠前，但從實際的臨床意義看，其實是后者更具臨床和商業價值。王凱博士表示，審批過程中對MSK的臨床證據上的要求并不多，而F1CDx作為一種臨床伴隨診斷方式，獲批是在更加嚴格的條件并基于一定規模的臨床數據要求之下，所以在與藥物配合、臨床指導、商業保險等方面應用中，在商業化深度上更勝一籌。這是Foundation Medicine很多同事們多年來和FDA不斷溝通下的合作的勝利和一種回報，也是對整個行業巨大利好的共贏的訊息。

　　在網絡上很容易查到針對伴隨診斷的定義，主要指能夠提供患者針對特定治療藥物的治療反應信息，往往通過“一對一”的模式，幫助醫生對任何實體腫瘤患者進行診斷，而這次批準的F1CDx則超出了“一對一”的模式。

　　“F1CDx可以幫助癌癥患者和他們的衛生保健專業人員做出更多的知情的護理決定，而不需要經常進行侵入性的提取腫瘤樣本的過程，以確定在臨床試驗中接受單一治療或登記的資格，”

　　FDA器械和放射衛生中心(CDRH)主任、醫學博士Jeffrey Shuren說，“隨著一項測試的開展，患者和醫護人員現在可以評估幾種合適的疾病管理方案。”

　　而王凱博士也對之后的精準醫療提出預判：“精準醫療概念下所對應的基因檢測范圍一定是針對幾百基因的大panel，并且未來的檢測范圍將擴大到所有的基因，去推動更多基因和靶點的發現和輔助藥物的研發，推動癌癥醫療的革新性的變化。”

　　對目前的臨床實際應用經驗而言，王凱博士認為，“條件容許下，每一個癌癥患者應該首先做一個全面的針對所有癌癥基因的檢測，這樣建立患者個體的一個基線的圖譜，為現在和未來的治療機會都會提供根本的信息和幫忙。”這已經不是未來的趨勢，現在就是這樣。而另一方面，高效和充分利用寶貴的樣本資源也是提倡全面檢測的重要原因。“目前而言，血液來源的ctDNA的臨床腫瘤檢測還并不十分穩定，在臨床上我們還是推薦組織檢測為主，是金標準。但是患者組織樣本是消耗性的資源，如果只做了幾個基因檢測就消耗了所有的樣本，對患者的傷害最后很可能是致命性，非常可惜，因為很可能失去了再次尋找其他治療機會的任何可能性了。我們遇到不少這樣的患者例子。”

　　就精準醫療發展趨勢的必然性，FDA發出的兩個信號

　　信號一：審批提速決定精準醫療發展趨勢

　　據FDA官網2018年3月1日提供的最新公布結果顯示，FDA在2018年前兩個月陸續批準了4款新藥。2017年是美國藥物批準的大年，FDA批準了46種新藥以及兩款CAR-T療法和一款基因療法，獲批新藥數量是2016年的近兩倍。

　　在精準醫療領域，王凱博士表示，此次大panel的獲批把檢測范圍從一個或數個基因直接擴展到上百個基因的平臺，可見FDA的發展趨勢開始更加注重時效性。F1CDx的審批就是按照突破性產品的特殊路徑在美國來優先審批通過。

　　1、制度審核全面加速

　　關于FDA審批制度，在2016年年底生效的“21世紀治愈法案”中的主要目標之一，就是進一步改革藥品監管流程，尤其是縮短那些治療亟需藥品的審批；此外，現任美國總統特朗普也要求FDA加快新藥的審批速度。

　　據《2014年世界癌癥報告》預計，全球癌癥病例預計癌癥新增病例在2025年將增至1900萬，到2035年將達2400萬。據IMS數據顯示，2013年抗腫瘤藥物從申請ZL到獲批的平均時間為10.25年，而2015年則下降至9.5年。

　　腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部的組織細胞在基因水平上失去對其生長的控制增生所形成的新生物。全球癌癥病發率逐步攀升，由于腫瘤具有顯著的個體差異性，傳統醫療方式在腫瘤治療上具有巨大局限性，此時精準醫療在用藥的安全性和有效性上將會起到尤為重要的作用。

　　FDA局長Scott Gottlieb說：“通過利用兩項旨在加速獲得新技術的政策，我們已經能夠讓患者更快地獲得突破性的診斷，從而幫助醫生制定癌癥治療方案，以改善醫療結果，并有可能降低醫療費用。”FDA的突破性設備計劃和與CMS的并行審查允許贊助商在FDA收到產品申請的6個月內獲得批準。

　　2、精準醫療的必然性

　　除了通過審批的時效性，更重要的是找到最佳治療方案，北京協和醫院教授、世界衛生組織遺傳病社區控制合作中心主任黃尚志教授介紹，一個病患表現出來的癥狀成為表現型。而通過基因檢測可以篩查出基因型上的缺陷，但最終呈現出來的表現型是基因和后天環境共同作用的結果，因此可以通過精準醫療對已發現的病患做基因檢測找到致病基因。

　　針對此次FDA的兩次審批，王凱博士認為這一決定具有歷史性突破意義，也代表了FDA對癌癥精準醫療的支持態度，也毋庸置疑會對精準醫療的臨床應用起到巨大的推動作用。目前，常規針對癌癥的基因檢測只針對常見幾種癌癥一個或者幾個關鍵基因和特點突變位點的檢測，相比之下，適用于任何腫瘤類型的F1CDx和MSK-IMPACT可一次性了解幾百個基因的全面信息，并能夠檢測到罕見的突變以及其他關鍵的基因變異，為更廣泛的患者提供挽救生命的幫助機會。

　　也就是說，這種檢測將成為未來腫瘤精準治療的一個重要組成部分，可全面地鑒定治療中可靶向的基因并了解癌癥進展，這也進一步證實了他“精準醫療相對應的基因檢測范圍一定是全面的大panel”的觀點。

　　3、精準醫療下加速審評是必然趨勢

　　雖然過半的新藥是基于臨床替代終點指標批準的（加速審評），但對于新藥審批的加速，業界一直存在爭議，其中爭議的核心主要圍繞對新藥安全性和質量的把控。

　　耶魯大學醫學院的研究人員Joseph Ross教授在調查中發現，通過FDA加速審批通道獲批上市的新藥發生不良事件的概率更高，這些新藥通常以替代指標為主要終點，比如2017年，FDA官網針對部分藥物也發出了安全警報進行召回。

　　對此，王凱博士則認為，因為藥物的臨床運用特點決定了其必須具備一定的人群基數和數據統計，但審批天然就在這一方面起到了限制作用，由此也可能會限制了新藥研發的進一步發展，也剝奪了治病救人的可能。患者當然不能成為犧牲品，但是在治療方式極度有限的晚期患者身上，也的確需要去嘗試運用一些方法，并用科學的統計把經驗收集整理為后人所用，這會成為一個正向的，不斷加強的循環。所以，一味地嚴格控制拖慢臨床嘗試的流程，或者一味地盲目去推薦患者并不需要的“新”的治療手段，都對患者和整個癌癥治療事業帶來傷害。

　　“只要新藥可以被臨床證明有用，FDA已經不再會在技術層面過分的糾結細節和患者數量統計，時效性于FDA而言，極有可能成為其發展的必然趨勢。”

　　信號二：精準醫療發展趨勢決定了審批的平臺化

　　針對單基因或小panel的檢測，FDA常用的方式是多次大樣本隨機雙盲對照臨床實驗，這樣的實驗其實就是在不斷地糾錯中誕生的，其前提是基于一定規模的樣本量。

　　但不管是MSK還是F1CDx，針對上百個基因的檢測，將面臨一部分基因突變的患者比率只有1-2%左右的局面。也就是要收集1萬個患者，只能有不到200個陽性的樣本來用于統計和匯總，但如果按照傳統的審批標準，這不僅限制了審批的速度，一定程度上幾乎無法實現審批。

　　“因此，如果將幾百個基因加在一起去驗證就注定了要打破傳統的單基因審批邏輯，審批過程將更加偏向平臺化，這也是此次審批的最大轉變。”

　　王凱博士認為，審批平臺化意味著FDA未來審批的重點參考值將包括去審核一個檢測平臺的準確率、穩定性比率、如何避免污染、人員資質等可量化的關鍵要素，而非過分糾結技術原理、研發過程等方面細節，以及針對個別基因或者個別突變位點的陽性患者數量比例等。

　　因此，“FDA審核‘寬松’并非指其放棄了審核的流程性跟嚴謹性，而是指針對精準醫療技術和產品的特點，轉換升級審核思路為平臺化審核。”

　　聚焦國內的精準醫療行業

　　1、FDA在新技術領域的監管思路一直處于全球市場的領先行列，但王凱博士表示，我國是精準醫療出美國以外發展最快的地區，很可能在臨床應用等領域后來居上。

　　目前我國基因檢測市場因患病人群基數天然大于美國等該領域的發達國家，具有極大潛力。

　　在現行的政策影響下，FDA已經開始為急需的藥物上市審批開辟了各式綠色通道，使創新藥更加可及；而從2015年開始，CFDA便開始進行了一系列卓有成效的改革。

　　2、“國內的基因檢測市場中，大panel基因檢測產品正在成長，醫生、審批體制、產業內企業等多方合力，各司其職共同發展來推動行業進步。”

　　盡管如此，國內臨床癌癥基因檢測領域的整體環境還未形成氣候，精準醫療領域內還未形成正向循環，以至于行業內企業發展仍然面臨障礙。究其主要原因，王凱博士認為，我國在該領域內本身起步較晚，醫療體制，醫患定位，經濟發展，國際交流習慣等都不一樣。期待多方從完善自身開始，同時進行協力合作，從而推動整個行業的快速進步，讓廣大患者盡早獲益。

　　首先，領域內的臨床和病理醫生是推動力。王凱博士透露，國內越來越多的醫生已經逐步接受跨瘤種的大panel產品的基因檢測，通過國際平臺包括大型會議，醫生可以針對前沿的學術、技術、臨床應用等方面不斷進行交流碰撞，同時將前沿理念向國內醫務人員和醫院來溝通和傳遞。目前美國的主要癌癥醫院都已經具備了多基因的NGS檢測平臺。

　　其次，在行業監管者層面，通過參考國外的實踐經驗、不斷嘗試實用性的新策略，可以看出近幾年政府機構正在快速提升審批的流程。作為行業監管者，一定會影響著行業走向，國內監管機構經常鼓勵和結合多方溝通意見，努力為醫院、醫生、企業營造適當寬松的政策環境。

　　最后，從產業內企業層面，扎實產品、平臺質量、放眼未來也許比短期的商業利益更為關鍵。企業只有提供優質的服務，才能在醫生、監管機制間建立信任，從而形成健康的協同發展關系，而最后行業的成熟和健康也會自然帶動每個企業的發展和進步。隨著大部制改革方案的出爐，關于CFDA和衛計委機構職能的合并重組也終于塵埃落定。對于這輪改革，影響的將會是未來很長一段時間

　　產業的發展方向。因此，當權責重新劃分，新機構開始運作，會帶來哪些改變？又會影響哪些正在進行的變化？

　　1、大監管下，藥品經營流通行為如何規范？

　　CFDA、工商、質檢全部統一合并到國家市場監督管理總局以后，藥品監管機構只設到省一級，在總局中單獨組建國家藥品監督管理局，藥品經營銷售等監管交由市縣市場監管部門統一承擔。新的問題是：藥品在經營流通環節如果出現問題，將由誰負責？

　　這意味著省級以下的市縣藥監機構將相應并入市場監管總局。其實市場監管綜合執法改革始于2014年，即工商、質監、食藥監等部門成建制整合成市場監管局的做法。截至2017年2月，全國有約三分之一的副省級市、四分之一的地級市、三分之二的縣實行了市場監管綜合執法，一半以上采取工商、質監、食藥監“三合一”模式。

　　有研究統計顯示，全國前500個食品產業大縣的機構設置中，只有48%單設了食藥監管機構。而全國排名前100個藥品產業大縣中，單設食藥監管機構的比例更低。部門合并之后，客觀上看，可以為基層食藥監管補充力量。然而，全國人大常委會執法檢查組的報告指出，綜合執法改革在一些地方弱化甚至邊緣化了食品安全監管職能，綜合執法改革使得藥品監管力量有所弱化，監管人員多由其他部門劃轉，人員老化、專業知識匱乏，專業人員流失較嚴重。

　　三大原有部門在市縣層面監管力量的整合可能是現在大部制改革后要優先解決的主要問題之一。

　　2、

　　是否會延續下去？

　　在3月4日剛剛舉行的第十屆“聲音·責任”醫藥界人大代表政協委員座談會上，多位代表委員在談到大部制改革時都提到，政策的制定需要有科學性和延續性。

　　自2015年藥審改革開始以來，解決藥品積壓，加快新藥審評審批速度，鼓勵創新藥，加入ICH對接國際標準，一系列大刀闊斧的改革措施無不讓業界紛紛點贊。而在此輪機構調整后，已經“車爬半坡”的藥審改革，能否得以繼續推進成為業界關注的焦點。

　　隨著改革方案的公布，組建國家市場監督管理總局，撤銷國家食品藥品監督管理總局，并在新總局下單獨組建國家藥品監督管理局，這對于在過去兩年多進行大刀闊斧改革的藥監系統來說，有可能成為政策延續性的保障之一。

　　從改革方案看，國家市場監督管理總局將3個正部級機構合并，以實現更高效的職能協同。有業內人士認為，本次改革方案如果落地，對于整個行業將會是利好。監管統一了，各種監管政策更容易落地。此外，對于整個醫藥行業的整合升級也有好處。

　　實際上，今年初CDE搬進了新的辦公地點以滿足擴充人手后帶來的工作需求。此外，本應于2017年退休的CDE主任許嘉齊已經辦理了延遲退休，這也被認為是最高層對于推動整個改革長期進行所釋放的信號。

　　3、史上最強

　　支付方會給醫藥行業帶來什么？

　　出乎大多數業界人士的意料，藥品招標采購的職能歸屬到了新成立的醫療保障局。而新組建的國家醫療保障局可以說是此次大部制改革中對醫藥行業最重要的變化。據官方的表述，整個醫療保障將整合為獨立部門，包括人社部城鎮職工和城鎮居民基本醫療保險和生育保險職責、衛計委新型農村合作醫療職責、發改委藥品和醫療服務價格管理職責、民政部醫療救助職責。并且在該方案實施后，下屬各級應該也會設立類似機構。

　　爭論多年的三保合一究竟應該合在人社部還是衛計委，在此番大部制改革的細則中，終于有了明確的回答聲，將此前分屬不同部委管轄的三保合一，國家醫療保障局成為“史上最強醫保部門”。

　　值得注意的是，未來醫療保障局將承擔“制定和調整藥品、醫療服務價格和收費標準，制定藥品和醫用耗材的招標采購政策并監督實施”的工作，也就意味著該部門成為醫藥市場的最大購買方，省集中招標——醫院使用藥品——醫保報銷藥品的體系預期會產生重大變化，同時這對企業藥品、醫療耗材的銷售和使用將產生巨大影響。新的整合下，服務體系與支付體系理順職能，特別是在藥品招標采購方面，該環節實現了支付方和操作方統一，此前出現的藥品招標主體不分離、唯低價是取加劇惡性競爭、爭議較多的二次議價等現象或將得到有效緩解和調整。

　　過去一年，《關于推進按病種收費工作的通知》、《關于進一步深化基本醫療保險支付方式改革的指導意見》等支持按病種付費利好政策不斷出臺，人社部還于近期公布了《醫療保險按病種付費病種推薦目錄》，加之醫保局的新組建，這似乎都在暗示醫保支付改革將深入推進。

　　4、國地稅合并，將對帶金模式釜底抽薪？

　　按照此次改革方案，省級和省級以下國稅地稅機構合并，具體承擔所轄區域內的各項稅收、非稅收入征管等職責。國稅地稅機構合并后，實行以國家稅務總局為主與省（區、市）人民政府雙重領導管理體制。

　　對企業而言，國地稅合并帶來的影響有3個方面：

　　其一，簡化納稅程序，大大降低稅收管理成本。國稅、地稅合并后，企業繳稅就不需要同時在兩套機構完成辦證、購票、申報、繳稅等兩個基本相同的程序，大大降低了納稅行政成本。其二，稅收政策地方“保護主義”減少。地方稅收自由裁量權較大時，很多地方會針對招商引資出臺稅收優惠政策，部分為地方的“惡性競爭”的做法。

　　地方保護主義減少的同時，CSO通過借助各個地方稅收洼地進行過票洗錢的核心邏輯也自此無法立足。此前，國稅主要收的是增值稅和所得稅，而地稅則收個人所得稅和企業所得稅，各個地方為了爭奪稅源，會搞很多地稅優惠政策，形成稅收洼地，這正是CSO公司得以幫助企業過票洗錢的立足點。

　　國稅地稅二合一之后，將終結CSO公司通過低稅率代開勞務費發票的歷史。再加上金稅三期使企業財務手段全程透明，帶金銷售的成本必然飆升。這將從政策上阻斷帶金銷售的可行性，促使企業合規、透明營銷。