哺乳動物鞘脂合成的關鍵負反饋調控機制獲揭示

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近日，南方科技大學生命科學學院龔欣團隊最新的研究成果發表在《自然—通訊》上，揭示了人源SPT-ORMDL復合物通過感應鞘脂合成中間產物神經酰胺的水平，從而負反饋調控鞘脂合成的關鍵機制。

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鞘脂是哺乳動物細胞中的重要膜成分和生物活性分子，參與了多種重要的生命活動。生物體內鞘脂水平需要維持在一個平衡的狀態，穩態失調可能導致多種疾病的發生，如肌萎縮側索硬化癥（ALS）、心血管疾病和神經退行性疾病等。

哺乳動物鞘脂從頭合成的第一步，是由內質網膜上的SPT復合物所催化的，ORMDLs蛋白是SPT的關鍵負調控蛋白，可以和SPT形成穩定的復合物并直接調控SPT的活性，從而調控細胞內鞘脂的穩態。

在哺乳動物細胞中，ORMDLs存在三種亞型，即ORMDL1/2/3，人源ORMDL3基因與兒童哮喘的易感性密切相關。SPT-ORMDL復合物在哺乳動物中的鞘脂生物合成、穩態調控以及多種病理生理過程中都起著至關重要的作用。為了闡明SPT-ORMDL復合物在哺乳動物中發揮作用的機制，研究人員針對人源SPT-ORMDL復合物展開了研究。

研究團隊首先通過優化體外重組表達、純化的方法獲得了人源SPT-ORMDL復合物的蛋白，并且通過體外酶活實驗發現SPT-ORMDL的活性可以被鞘脂生物合成途徑中的重要中間產物神經酰胺抑制。為了研究神經酰胺調控SPT-ORMDL活性的結構基礎，研究人員利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了人源SPT-ORMDL3復合物與神經酰胺結合的高分辨率三維結構。

在后續的生化實驗中，研究人員發現神經酰胺的結合對SPT活性的抑制具有重要作用，也證明了神經酰胺結合可以誘導并穩定ORMDL3的N端插入到底物結合位點，從而抑制SPT的活性。最后，研究人員還通過體外實驗，證明了近幾年報道的青少年ALS相關的SPT亞基突變，會導致SPT-ORMDL3突變體蛋白不能被神經酰胺有效抑制。

基于本研究中的結構和生化實驗結果，研究人員提出了一個神經酰胺參與SPT-ORMDL復合物穩態調控的工作模型。在該模型中，SPT-ORMDL復合物作為一個內質網膜上的神經酰胺感受器，可以感知細胞中的神經酰胺水平。研究人員也指出，ALS相關的SPT突變體不能正常地感知神經酰胺水平，導致SPT活性不受調節、不受限制的生物鞘脂合成。這些結果表明，在哺乳動物中SPT-ORMDL復合物作為調控鞘脂穩態的神經酰胺感受器，對生物體的健康至關重要。此外，該研究提出的感知機制，也為生物體內其他生物合成途徑的穩態調控提供重要參考。