史上最全：自身抗體及其臨床意義

　　臨床遇到多臟器受累，而又找不到感染或者腫瘤證據時，需要考慮到自身免疫病，而初篩自身免疫病時首先要檢查的就是抗核抗體（ANA），即自身抗體的一類。為此，我們這次學習一下自身抗體及其臨床意義。

　　自身抗體的分類及其意義

　　自身抗體：指抗自身組織、器官、細胞及其成分的抗體。

　　系統性自身免疫病相關自身抗體

　　ANA

　　ANA 是一組將自身真核細胞的各種成分脫氧核糖核蛋白、DNA、可提取核抗原和 RNA 等作為靶抗原的自身抗體的總稱，是自身免疫病最重要的診斷指標之一。

　　抗 ENA 抗體譜

　　常用抗 ENA 抗體主要包括抗 Sm、U1-RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scl-70 和核糖體 P 蛋白抗體等。抗 U1-RNP 抗體可在多種風濕性疾病出現，但高滴度抗 U1-RNP 抗體對 MCTD 有診斷意義。

　　抗 dsDNA 抗體

　　該自身抗體對診斷 SLE 有較高的特異性（95%），是 SLE 分類標準之一。其抗體滴度在多數 SLE 患者中與病情活動程度相關，可作為治療監測和預后評價的指標，并與 SLE 患者的腎損害相關。

　　抗核小體抗體（AnuA）

　　AnuA 可出現于 SLE 的早期，并且敏感性、特異性均較高。在 SLE 患者中陽性率為 50%~90%，特異性 >90%。

　　抗 Clq 抗體

　　抗 Clq 抗體除與低補體血癥蕁麻疹性血管炎、RA 等相關外，與 SLE 患者并發 LN 及其活動性也密切相關。

　　抗磷脂抗體譜

　　抗磷脂抗體譜主要包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂 （CL）抗體、抗 β2 糖蛋白 I（β2 GP I）抗體、抗凝血酶原（PT）抗體和抗磷脂酰絲氨酸（PS）抗體，是 SLE 預后不良的重要標志。檢測 LA 或抗 CL-IgG/lgM 或抗 β2 GP I-IgG/lgM 是診斷 APS 的血清學標準。

　　ANCA

　　ANCA 的靶抗原有十余種，與臨床最相關的是蛋白酶 3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO），兩者與 ANCA 相關血管炎，即肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA），以及這些疾病的腎臟表現密切相關。

　　抗內皮細胞抗體（AECA）

　　AECA 與血管炎和多種風濕病中的血管內皮損傷有關，如白塞病、肉芽腫性多血管炎、SLE、SSc、過敏性紫癜腎炎（HSPN）等。抗體滴度與病情活動性具有相關性。

　　RF

　　lgM-RF 是 RF 主要類型，在 RA 患者中的陽性率為 70%~90%，另外，IgA-RF 和 IgG-RF 對 RA 的診斷也可能有一定提示意義。除 RA 外，RF 也可見于其他自身免疫病、多種感染以及腫瘤性疾病等。

　　抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體（ACPA）

　　ACPA 是一組對 RA 高度特異的自身抗體。AKA/APF 屬于抗絲聚蛋白抗體（AFA）群，可出現在 RA 早期，同時與 RA 病情活動性指標呈正相關。抗 CCP 抗體是 RA 最新的分類標準中的血清學檢測項目之一，敏感性、特異性均較好。抗瓜氨酸化波形蛋白抗體對 RA 也有一定的診斷價值。

　　自身免疫性肝病相關自身抗體

　　AIH 和 PBC 相關 ANA 譜

　　ANA 在 AIH 患者中陽性率可高達 70%~80%，是疾病診斷評分的指標之一，但是缺乏疾病特異性。PBC 患者 ANA 陽性率為 50% 左右，在抗線粒體抗體（AMA）陰性 PBC 患者中的陽性率可達 85%。抗 Spl00 抗體和抗 PML 抗體在 PBC 患者中的陽性率分別可達 30% 和 20%。抗 gp210 抗體和抗 p62 抗體在 PBC 患者中的陽性率分別是 17%~35% 和 20%~30%，是 PBC 高度特異性的標記物（特異性>95%）。

　　AIH-1 型和 AIH-2 型相關的自身抗體

　　抗平滑肌抗體（ASMA）和 ANA 與 AIH-1 型相對應。抗肝腎微粒體-1（LKM-1）抗體、抗肝細胞溶質-1（LC-1）抗體用來定義 AIH-2 型。抗可溶性肝抗原/肝 -胰腺（SLAILP）抗體是 AIH 的特異性抗體，一般不作為 AIH 分型依據，可通過 ELISA 或免疫印跡法來檢測。

　　抗線粒體抗體（AMA）

　　AMA 是 PBC 的標志性抗體，陽性率 90%~95%。根據靶抗原不同分為 9 個亞類，即 M1-M9，與 PBC 緊密相關的是 M2、M4、M8 和 M9。AMA-M2 是 PBC 特異性和敏感性最強的診斷指標，M4 常與 M2 并存，而 M9 陽性常提示患者處于 PBC 的早期。

　　中樞神經系統自身免疫病相關抗體

　　抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體

　　是用來定義「抗 NMDAR 抗體腦炎」的標志性抗體。此外，抗 NMDAR 抗體可能與 SLE 患者神經精神的異常狀況相關。

　　抗水通道蛋白 4（AQP4）抗體

　　是視神經脊髓炎（NMO）的標志性抗體。可用于 NMO 與多發性硬化的鑒別，在 NMO 患者中的敏感性約為 58%~6%，特異性可達 85%~99%。

　　其他中樞神經系統疾病相關的自身抗體

　　抗神經節苷脂抗體與吉蘭-巴雷綜合征（Guillain Barre syndrome）、多灶性運動神經病、感覺神經病、米-費綜合征（Miller-Fisher syndrome）等脫髓鞘外周神經系統病變有關；

　　神經腫瘤抗體如抗 Hu 體、抗 Yo 抗體、抗 Ri 抗體、抗 CV2 抗體等與神經系統副腫瘤綜合征密切相關。

　　抗乙酰膽堿受體抗體是重癥肌無力確診的重要參考依據；

　　抗電壓門控性鉀離子通道（VGKC）復合物抗體、抗電壓門控性鈣離子通道受體、抗 a-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸 (AMPA) 受體抗體、抗γ氨基丁酸 -B（GABAB）受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等與邊緣性腦炎、腦脊髓炎、小腦性共濟失調等中樞神經系統疾病相關。

　　抗髓磷脂堿性蛋白（MBP）抗體、抗髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體等可能與多發性硬化的致病機制有關。

　　其他自身抗體

　　甲狀腺相關自身抗體

　　抗甲狀腺球蛋白（TG）和抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體是橋本甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺炎的標志性抗體，也可作為產后甲狀腺炎、無痛性格雷夫斯病等甲狀腺疾病診斷的參考指標。抗促甲狀腺素（TSH）受體抗體是診斷格雷夫斯病的重要依據，敏感性約為 95%，特異性可達 99%。化學發光免疫測定（CUA）、Farr 法和 ELISA 是目前檢測這些自身抗體的常用方法。

　　胰腺相關自身抗體

　　胰島細胞自身抗體（ICA）、抗胰島素自身抗體（IAA）、抗谷氨酸脫羧酶 65（GAD65）抗體和抗胰島瘤抗原 -2（IA-2）抗體是診斷 1 型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的重要參考指標。

　　乳糜瀉（CD）相關抗體

　　抗肌內膜抗體（EMA）、抗組織谷氨酰胺轉移酶（tTG）抗體是診斷麩質敏感性腸病或乳糜瀉的首選檢測項目。抗去酰胺基麥膠蛋白肽（DGP）抗體檢測是乳糜瀉相關自身抗體譜的重要補充，尤其適用于 2 歲以下嬰幼兒乳糜瀉患者。

　　生殖相關自身抗體

　　抗卵巢抗體與女性的卵巢功能早衰（POF）和自身免疫性不孕癥有關。抗精子抗體與男性及女性的不育不孕癥有關，這類抗體主要影響配子發育和受精。

　　抗核抗體的分類及其臨床意義

　　盡管自身抗體有以上多種，而且還在不斷的被發現，而臨床初篩自身免疫病時，首先查的是抗核抗體，下面總結一下 ANA 的分類及其臨床意義。

　　目前 ANA 的分類有 2 種方法：

　　1. 按細胞內各分子理化特性和分布部位分類

　　即抗 DNA 抗體、抗組蛋白抗體、抗 DNA－組蛋白復合物抗體、抗非組蛋白、抗核仁抗體、抗其他細胞成分抗體。

　　2. 根據抗核抗體的免疫熒光核型分類

　　即細胞核均質型、細胞核斑點型、細胞核顆粒型、核仁型、核周邊型、細胞漿顆粒型、混合型。

　　ANA 的臨床意義

　　抗 DNA 抗體

　　分為抗單鏈 DNA 抗體（抗 ssDNA）和抗雙鏈（dsDNA）DNA 抗體，前者無特異性，而后者對診斷 SLE 有較高的特異性，是診斷 SLE 標準之一，且與 SLE 的活動性以及狼瘡腎炎有關。

　　抗核小體抗體（AnuA/NU/NUC）

　　AnuA （anti-nucleosome antibodies）對 SLE 診斷的敏感性高，特異性強，可能是 SLE 診斷的標記性抗體之一，尤其對 dsDNA 抗體、RNP、Sm、AHA 抗體陰性的 SLE 的診斷具有重要意義。

　　AnuA 可出現在疾病進程的各個時期，并與疾病的活動性密切相關。

　　SLE 的早期抗核小體抗體比抗 dsDNA 抗體、抗組蛋白抗體更早出現。

　　抗 ENA（extractable nuclear antigen ）抗體

　　可分為抗 Sm 抗體、抗 RNP 抗體、抗 SSA/Ro 抗體、SSB/La 抗體、抗 Mi-2 抗體、抗 Ku 抗體等抗體。抗 Sm 抗體以病人名字（Smith）命名。

　　抗 Sm

　　抗 dsDNA 抗體一起是 SLE 的診斷指標，雖然敏感性低，但特異性高。是 SLE 的標志抗體。抗 SM 抗體的滴度可能與 SLE 的活動有關，滴度升高可能預示著 SLE 的復發。

　　抗 nRNP 抗體（抗核糖核蛋白抗體）

　　抗 RNP 抗體陽性的病人常有雙手腫脹、雷諾現象、肌炎、指端硬化且抗 DNA 抗體多為陰性，腎臟受累較少。

　　抗 SSA/Ro 抗體、SSB/La 抗體

　　抗 SSA/Ro 結締組織病中出現頻率最高的抗體（60%~75%），見于 pSS（75%）、SLE（25%）、RA（10%）、SSc（24%）、PBC（20%）等。

　　抗 SSB/La 抗體常與抗 SSA 相伴出現，診斷 pSS 更特異，見于 pSS（40%）、SLE（10%）。