華人女科學家楊湘磊Nature揭示不治之癥的治療靶點

　　來自斯克里普斯研究所(TSRI)和Salk生物研究所的科學家們揭示出了，一個突變蛋白觸發Charcot-Marie-Tooth (CMT)病亞型中神經損害的機制。CMT是當前無法治愈的一組疾病，可導致患者的手足喪失功能。

　　新研究表明未來的治療或可靶向這一失控蛋白，恢復CMT患者的神經功能。相關論文在線發布在10月21日的《自然》（Nature）雜志上。

　　斯克里普斯研究所教授楊湘磊（Xiang-Lei Yang）與Salk研究所神經科學教授Samuel Pfaff是這篇論文的共同資深作者。楊湘磊說：“這是朝著了解CMT亞型CMT2D的分子機制取得的第一個重大進展。這項研究將在未來幫助我們開發出一些診斷和治療方法。”

　　解答CMT的一些問題

　　CMT是最常見的一種遺傳性神經系統疾病，每2500人中即有一人受累于這一疾病。基因測序通常在CMT患者中發現大量的突變，使得難以確定負責基因及開發出治療方法。

　　在新研究中，研究人員將焦點放到了稱作為甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)的蛋白質上，它在罹患CMT2D的患者中發生了改變。

　　在以往的研究工作中，楊湘磊和同事們證實突變形式的GlyRS打開了它們的分子結構暴露出了內部的結合元件——有點像打開維可牢（Velcro）暴露出粘性成分一樣。

　　然而直到現在，仍不清楚突變GlyRS是如何損害患者。

　　突變蛋白阻斷重要信號

　　由TSRI研究生Weiwei He負責，在楊湘磊實驗室完成的這項研究工作揭示出，突變GlyRS可與細胞上的Nrp1受體互作。通常，血管內皮生長因子(VEGF)會結合到這一受體的部分區域上，傳送信號以維持神經健康。

　　楊湘磊實驗室的博士后研究員Huihao Zhou發現，這一打開的突變GlyRS可以結合Nrp1受體上的相同區域，阻斷維持神經的信號。這會導致運動神經元衰退甚至死亡，打斷大腦與肢體肌肉之間的聯系。“GlyRS與VEGF發生了競爭，”楊湘磊說。

　　Salk研究所的研究人員通過在CMT小鼠模型中觀察突變GlyRS的效應進一步證實了這一研究發現。研究小組利用基因治療技術增加小鼠模型中的 VEGF生成。高水平的VEGF戰勝GlyRS，恢復了Nrp1受體功能。CMT小鼠重新獲得了肌肉力量，顯示CMT癥狀明顯改善。

　　Pfaff說：“這解決了一個長期以來的謎題：一個基因突變是如何損害將信息從脊髓傳送肌肉的神經元，導致廣泛的感覺和運動問題的。這是一個令人興奮的研究發現，因為在實驗中我們通過靶向這些蛋白的活性成功減輕了疾病的癥狀。”

　　走向一種療法

　　下一步是要開發出一些可以在GlyRS突變體阻斷VEGF之前識別及攔截它的靶向策略。楊湘磊現正在與TSRI Skaggs化學生物學研究所成員、化學教授Kim Janda合作致力篩查可能的抗體。

　　新研究對于這些實驗中探討的CMT2D之外的亞型也具有廣泛的意義。楊湘磊說，突變GlyRS與Nrp1之間的異常互作是了解神經損傷的一個重要線索。“有可能可以闡明其他CMT形式背后的機制。”