北京大學PLOS生物信息學新成果

　　近日，北京大學分子醫學研究所李川昀課題組與何愛彬研究員合作，在國際著名遺傳學雜志《PLOS Genetics》發表一項重要研究成果，題為“Emergence, Retention and Selection: A Trilogy of Origination for Functional De Novo Proteins from Ancestral LncRNAs in Primates”，這項研究提出了靈長類動物進化過程中祖先lncRNA產生功能性新生蛋白的一種機制。

　　基因復制是創造新基因的主要途徑，這是一個普遍接受的概念，但是，近年來有許多研究證明，在多個不同物種中可從祖先非編碼DNA產生新的蛋白質。最近的研究進一步表明，這種新生的基因起源機制，可能會產生很大比例的新基因，并有助于譜系特異性的遺傳結構。

　　目前，一些比較轉錄組研究提出，一部分新生（de novo）基因可能起源于祖先的長非編碼RNA（lncRNA），然而，這種lncRNA-蛋白質轉換的進化機制，仍然是難以捉摸的。首先，我們不知道，lncRNA功能意義的差異，或一些其他序列特征，是否可以解釋新生基因來自一組特定lncRNAs的的起源過程。特別是，考慮到祖先lncRNAs有精確的拼接結構和組織表達譜（類似于人類的新生蛋白質），在RNA水平上它們是否已經獲得了一定的生物學功能，尚不明確；研究人員推測，功能性非編碼基因可能是有利的前體，因為在進化過程中它們可能生存更長時間，從而為ORF的出現和穩定性提供了更寬的時間窗。

　　其次，目前還不清楚的是，人類新生基因是否已經獲得了功能意義。雖然“新生蛋白質編碼基因在果蠅中可能具有重要的功能”已經是一個確定的概念，但是新生基因在人科世系中的功能意義，仍然是有爭議的。事實上，在已確定的許多人類特有新生基因中，只有少數基因與人類疾病有關。

　　雖然轉基因猴的功能研究有可能表征了這些類人猿物種特定蛋白的功能，但它仍然是有技術挑戰的，并不能對這些基因的功能性程度提供一個全局觀點。另外，一種比較居群遺傳學方法，即表征基因位點的多態性、并將其與較近緣種中直系同源區進行比較，可以為新生基因的功能意義提供進化的線索。

　　因此，在這項研究中，研究人員在人類和恒河猴中進行了居群遺傳學研究，以探尋這些新生蛋白編碼基因的功能意義。研究人員鑒定了64個類人猿物種特有的新生基因，并報道了功能性新生蛋白起源于祖先lncRNAs的機制。通過幾十只恒河猴的全基因組測序，研究人員發現，與其他lncRNA位點相比，這些lncRNAs一般不會被更選擇性地限制。

　　有趣的是，雖然這些新生基因的出現和保留，可能是由中性力量所驅動，在67個人和82只恒河猴中進行的群體遺傳學研究表明，在人類居群中的這些基因上有純化選擇的特征，從而表明一部分的這些新起源蛋白，在人類中已經是功能性的。

　　因此，研究人員提出了靈長類動物進化過程中祖先lncRNA產生功能性新生蛋白的機制，通過利用已存在的基因組背景，這可能有助于形成人類特異性的新遺傳結構（genetic novelties）。

　　注：李川昀，男，1982年8月生。2003年本科畢業于北京理工大學生命學院；2004年考取北京大學生物信息中心研究生，師從魏麗萍教授；受中國國家留學基金委資助，2007年至2008年，在美國國家醫學研究院藥物成癮研究所進行（NIH/NIDA）交換學習，從事藥物成癮研究工作；2009 年7月獲北京大學生命科學學院理學博士學位。2011年1月起擔任北京大學分子醫學研究所（IMM PKU)生物信息學與基因組醫學研究室主任。

　　何愛彬，博士生導師、表觀遺傳學與心臟疾病研究室主任、北大清華生命科學聯合中心青年研究員。2013年入選中組部第五批“青年千人計劃”；2012-2013，美國哈佛醫學院遺傳系、波士頓兒童醫院心臟學系 講師；2007-2011，美國哈佛醫學院遺傳系、波士頓兒童醫院心臟學系 博士后；2007，北京協和醫學院基礎醫學研究所生物化學與分子生物學系 理學博士；2003，重慶醫科大學基礎醫學院 理學碩士；1999，湖北大學生命科學學院 理學學士。2012年，發現表觀遺傳修飾酶PRC2不僅可以甲基化組蛋白，還能甲基化修飾心臟關鍵轉錄因子GATA4，抑制其活性而調控心臟發育的成熟，該工作被Faculty of 1000推薦，同時2012年美國心臟協會推薦為全年度最有影響力的6篇論文之一。