哺乳動物細胞內有3種ER跨膜蛋白，它們分別是需要肌醇酶1（IRE1）、PKR類似的內質網激酶（PEKR）、活性轉錄因子6（ATF6），它們在URP途徑中共同協作完成反應過程。它們在正常條件下均與調控蛋白Bip/GRP78（以下以Bip舉例）形成穩定復合物，在內質網蛋白質異常過度堆積后，它們與Bip解離，引發3條不同的途徑執行UPR。
第一條途徑最先發現于酵母菌當中，IRE1為跨膜蛋白，膜外與Bip結合，膜內含有可以切割Hac1mRNA的部位（RNA內切酶活性）。過度蛋白質堆積的時候，Bip與IRE1分離與堆積的蛋白質結合，同時IRE1趨向于二聚體（二聚化）并交叉磷酸化，即兩個單體各帶有一個Pi分子。接著IRE1將Hac1mRNA的內含子切下，留下并連接外顯子，外顯子連接組成新的mRNA，進一步翻譯形成轉錄因子Hac1，該因子進入核內激活編碼ER分子伴侶的基因，新合成的ER分子伴侶協助蛋白質折疊，緩解危機。
第二條途徑是PERK和IRE1類似地進行二聚化和交叉磷酸化，Bip與其解離。同時PERK使得翻譯起始因子eIF2α發生磷酸化，使得后者不能完成GTP和GDP之間的交換作用，暫緩蛋白質的合成，對應激反應起到幫助作用。另外有研究表明此行為還會激活JNK，P38信號途徑，通過轉錄因子如ATF4誘導相關基因上調。
第三條途徑通過內質網跨膜蛋白ATF6完成的，它原本與 內質網膜共價結合，應激反應時先轉入高爾基體，被S1P和S2P蛋白酶裂解激活，激活后的ATF6進入細胞核內，激活編碼Bip/GRP78和XBP-1等基因，產生相應的mRNA進而進行調控。