HIV腦病的病理改變是以腦溝增寬、腦室擴大為特征的腦萎縮，也會出現腦膜纖維化。組織病理的標志是病毒所導致的由細胞融合的多核巨細胞，此種細胞雖具特征性，但僅在50%的病人中出現。而組織學上最常見且具有鑒別診斷意義的是白質變灰，伴有星狀細胞增生性反應，見于周圍血管分布區域。在腦室周圍和白質中央也可見髓磷脂改變。白質蒼白現象雖常見于脫髓鞘病變，但血腦屏障受損后血漿蛋白外滲時也可見到。其他顯微鏡下改變有小神經膠質細胞結節、彌漫性星形膠質細胞增生和血管周圍炎性單核細胞浸潤等。也有報道大腦部分區域新皮質變薄和神經細胞數量減少。