5-羥色胺綜合征的治療包括去除誘發疾病的藥物、提供支持治療、控制躁動、使用5-HT2A拮抗劑、控制自主神經失調以及控制高熱。許多5-羥色胺綜合征病例通常在開始治療后和終止5-羥色胺能藥物后24小時內消退，但如果病人所接受藥物的清除半衰期長，代謝產物有活性或作用時間延長，則癥狀可能一直持續。由靜脈輸液和糾正生命體征組成的支持性治療仍然是主要治療。然而，接受保守治療的病人如果病情發生突然惡化，則表明需要做出立即的積極反應。
治療強度取決于疾病嚴重性。輕微病人（如反射亢進、震顫但無發熱）往往只需支持治療、去除誘發疾病的藥物，加用苯并二氮卓類治療。中等嚴重程度的病人需要積極糾正心肺異常和熱量異常，使用5-HT2A拮抗劑可能有益。高熱病人（體溫超過41.1℃）是病情嚴重的病人，應該接受上述各種治療，并加用快速鎮靜、神經肌肉麻痹和經口氣管插管。
無論5-羥色胺綜合征的嚴重程度如何，用苯并二氮卓類藥物控制躁動是治療該綜合征的必要措施。在動物模型中，像安定這樣的苯并二氮卓類能提高生存率，并減弱綜合征中腎上腺素能亢進成分。束縛身體是不可取的，這樣做可通過增強與嚴重乳酸酸中度和高熱相關的等長肌肉收縮而增加死亡率。如果采用了身體束縛，則應立即更換為化學鎮靜。
以藥理學為導向的治療包括5-HT2A拮抗劑。盡管賽庚啶治療5-羥色胺綜合征的療效還沒嚴格確立，但它仍被推薦用于治療該綜合征。在治療成人的5-羥色胺綜合征時，需要的劑量可能為24小時中12～32 mg，該劑量可結合85%～95%的5-羥色胺受體。臨床醫師應該考慮采用的首次劑量是賽庚啶12 mg，然后若癥狀持續存在，則每2小時給藥2 mg。維持劑量為每6小時使用賽庚啶8 mg。賽庚啶只有口服劑型，但可以將藥片碾碎后經鼻飼管給藥。有5-HT2A拮抗劑活性的非典型抗精神病藥物在治療5-羥色胺綜合征時有用。舌下給10 mg奧氮平已被成功應用，但其療效還未被嚴格確定。希望使用腸道外途徑給藥的臨床醫師可以考慮肌肉注射50～100 mg氯丙嗪。盡管氯丙嗪是精神病治療實踐中已被新藥取代的過時藥物，但對于嚴重病例，該藥無疑仍然可以考慮使用。
控制自主神經失調包括穩定波動的脈搏和血壓。由MAOI相互作用引起的低血壓應當采用小劑量直接作用的擬交感神經胺類（如去甲腎上腺素、苯福林和腎上腺素）治療。直接激動劑并不需要細胞內代謝來產生血管活性胺，但它在突觸內的濃度受兒茶酚胺-O-甲基-轉移酶的調節。間接作用的藥物如多巴胺被代謝為腎上腺素和去甲腎上腺素。在正常情況下，單胺氧化酶限制了這些代謝產物在細胞內的濃度。但是，當被抑制時，單胺氧化酶就不能控制腎上腺素和去甲腎上腺素的生成量，隨之發生過強的血流動力學反應。發生了高血壓和心動過速的病人，無論是升壓治療的結果還是中毒本身所致，都應該使用短效藥物（如硝普鈉和艾司洛爾）治療。
高熱的控制包括消除過度的肌肉活動。盡管在中等嚴重程度病例中苯并二氮卓類有用，但高熱（體溫超過41.1℃）的重度病人應該采用非去極化藥物（如維庫溴銨）迅速誘導肌肉麻痹，隨后進行氣管插管和機械通氣。臨床醫師要避免使用琥珀酰膽堿，因其有與橫紋肌溶解癥相關的高鉀血癥所致心律失常的危險。最新的個案報告顯示，過早終止神經肌肉麻痹與高熱復發相關。退熱藥對治療5-羥色胺綜合征不起作用，體溫升高由肌肉活動而不是下丘腦體溫調定點改變所致。
臨床醫師的潛在難點有：誤診5-羥色胺綜合征；未能充分理解其進展的快速性；以藥理學為導向的治療出現不良反應。嚴重肌強直的出現可以使肌陣攣和反射亢進不明顯，從而使診斷變模糊。如果不能明確做出正確診斷，則謹慎的做法是，暫不給予拮抗劑治療，而是提供積極的支持治療，用苯并二氮卓類鎮靜，如有必要，則給予插管和麻痹。考慮到病情衰退的速度，臨床醫師應該在出現臨床指征前預先想到是否需要積極治療。
不推薦使用普萘洛爾、溴隱亭和丹曲林治療。普萘洛爾是一種作用時間很長的5-HT1A拮抗劑，在自主神經失調的病人中可能導致低血壓和休克。而且，普萘洛爾能消除可被用來確定治療持續時間和療效的心動過速。溴隱亭（一種多巴胺的拮抗劑）和丹曲林都是沒有效果的療法，引證該藥有用的病例報告極可能是將其他疾病誤診為5-羥色胺綜合征。溴隱亭與5-羥色胺綜合征的發生有關，在被誤診為抗精神病藥物惡性綜合征的病人中，該藥的使用會使5-羥色胺能體征惡化。根據一項報告，1例5-羥色胺綜合征病人在接受溴隱亭和丹曲林治療后體溫突然升高并最終死亡。這個結果得到觀察性研究的支持，在動物模型中，丹曲林對生存率沒有任何影響。
使用賽庚啶和氯丙嗪的拮抗劑療法可能有些意外效果。賽庚啶用于治療5-羥色胺綜合征的劑量可能引起鎮靜，該作用也是治療的目標之一，不能阻止醫師使用該藥。氯丙嗪已經過時，該藥與嚴重的體位性低血壓相關，而且被認為會加重高熱。那些急需胃腸外給藥治療5-羥色胺綜合征的病人往往有高血壓并且臥床，所以體位性低血壓的危險很小。在使用抗精神病藥物后反應性出現的高熱是一種特發性反應，正常的轉歸是低體溫。雖然如此，氯丙嗪不能用于低血壓或抗精神病藥物惡性綜合征的病人，因為該藥可能使臨床表現惡化。