UA的病理基礎是不穩定斑塊，是由于冠脈內粥樣斑塊表層的纖維帽(fibrouscap)出現裂隙或破潰，引起膠原纖維和斑塊的脂質核暴露，激發血小板及促凝血因子等激活，并產生一系列瀑布樣反應，最終導致冠狀動脈(冠脈)內血栓形成；同時血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)、內皮素-1(ET-1)及血栓素A2(TXA2)等內皮源性收縮因子釋放又可引起冠脈痙攣。UA患者經冠脈造影(CAG)、血管內超聲以及死后尸檢查結果均證實，動脈粥樣硬化(AS)斑塊破裂伴局部血小板血栓形成在UA發病中起著肯定的作用。除非UA進一步發展成急性心肌梗死(AMI)，冠脈血栓往往僅造成管腔不完全性閉塞，UA這種非閉塞性血栓(即不穩定性血栓)的發生率可高達80%～85%，而完全閉塞性血栓通常僅為15%～20%。UA和AMI冠脈內血栓的組成成分有著明顯的區別，AMI冠脈閉塞性主要由紅細胞和纖維蛋白組成的紅色血栓；而UA冠脈內非閉塞性血栓大多為淺表性、富含血小板和少含纖維蛋白的白色血栓組成。后者可引起冠狀動脈短暫性完全閉塞，隨后又部分溶解或脫落而再通，而導致冠狀動脈血流周期性減少。
變異性心絞痛發作時ST段抬高，其主要病因為冠狀動脈局部閉塞性痙攣，痙攣部位常發生于CAG顯示血管邊緣不規則的非閉塞性動脈粥樣硬化病變處。
冠狀動脈內皮細胞損傷或激活在UA中具有重要作用，前者可導致多種內源性血管生理保護因素削弱或喪失，后者可導致ATⅡ、ET-1等縮血管物質生成增加。