記者2月19日從湖南科技大學獲悉，該校生命科學與健康學院曾嘉教授課題組，在糖尿病誘發膽固醇代謝異常及糖尿病腎病引發機制研究領域取得重要原創性研究成果，相關論文連續發表在《生物化學雜志》(J. Biol. Chem.)上，該校研究生張瀟和王耀慶為論文第一作者，曾嘉教授為論文唯一通訊作者。
課題組以鏈脲佐菌素誘導糖尿病小鼠為模型動物，以自行開發的高特異性小分子抑制劑TDYA和特異性脂肪酸代謝底物為主要研究工具，系統研究揭示了過氧化物酶體脂肪酸代謝促進糖尿病小鼠肝臟膽固醇生物合成并引起高膽固醇血癥的分子機制，這是國際上首次完整報道過氧化物酶體脂肪酸氧化體系促進膽固醇生物合成的生理及病理特性，從全新的角度闡述了糖尿病如何引起血脂異常的分子機制。
同時，課題組研究了過氧化物酶體與糖尿病腎病的關聯機制，揭示了過氧化物酶體二羧酸代謝產生的琥珀酸作為核心致病分子抑制糖尿病小鼠腎臟線粒體脂代謝并產生大量活性氧自由基，進而引起腎臟脂質和氧自由基大量積累并最終引起腎小球病變，同時產生的過量琥珀酸還可以通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引發血壓異常升高。
糖尿病并發癥發生的分子機制是目前國際基礎醫學領域的研究熱點，上述病理機制的發現為深入了解糖尿病如何引起糖脂代謝紊亂及并發癥的發生提供了新的思路和方向，同時為糖尿病治療新型藥物的開發提供了潛在的蛋白靶點和驗證化合物。
相關論文審稿人認為，論文作者提出了糖尿病引起的肝臟膽固醇合成增加是基于過氧化物酶體β-氧化產生過量乙酸底物所引發的工作機制，此項研究采用過氧化物酶體β-氧化的專一底物芥酸以及抑制劑TDYA分別促進和抑制過氧化物酶體β-氧化驗證了推測的機制，這個工作模型是全新的，這項研究具有重要的臨床意義，它將有助于深入了解糖尿病引起肝臟膽固醇合成增加的機制。
審稿人還認為，糖尿病并發癥的一個重要標志是腎臟脂肪和活性氧自由基的大量積累引發腎臟損傷，論文作者研究了糖尿病引發腎臟損傷的機制，提供了強有力的證據證明了過氧化物酶體產生的過量琥珀酸抑制線粒體脂肪酸分解并顯著增加了腎臟活性氧自由基和脂質的產生，它提示減少過氧化物酶體琥珀酸的產生能保護糖尿病患者的腎臟減輕損傷。
曾嘉教授課題組長期從事脂肪酸氧化與代謝疾病關聯機制研究，在過氧化物酶體脂肪酸氧化與非酒精性脂肪肝病、肥胖、胰島素抵抗、高血脂癥、糖尿病腎病等代謝疾病的關聯分子機制方面取得了一系列原創性研究成果，為全面揭示脂肪酸代謝異常引發各種代謝疾病的核心機制提供了重要的機制創新，也為開發治療各類代謝疾病的創新藥物提供了極具前景的治療靶點。目前，課題組正積極尋求機會與國內外大型制藥公司開展合作，針對新發現并經動物實驗驗證的蛋白靶點開發可供臨床試驗的化學實體，以此治療肥胖、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及并發癥等代謝疾病，期待能盡早將這些研究成果應用于臨床藥物研發。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101572