免疫系統識別新冠突變病毒的“雙保險”

　　逃得過中和抗體，逃不過T細胞，免疫系統識別新冠突變病毒的“雙保險”

　　上周，Novavax公司和強生（Johnson & Johnson）公司相繼公布了各自開發的新冠疫苗在3期臨床試驗中獲得的積極結果。這兩項臨床試驗結果也都指出，兩款疫苗在南非進行的臨床試驗中產生的保護效力都顯著低于其它地區。對在南非臨床試驗中的COVID-19患者進行的進一步研究發現，超過90%的患者感染的是近日在南非首次發現的B.1.351新冠突變病毒株。

　　這一病毒株自出現以來就一直受到科學家們的廣泛關注，因為不少體外實驗顯示，它能夠逃避某些中和抗體的識別，從而讓人體免疫反應的保護能力降低。而Novavax和強生公司的疫苗試驗結果也從人體臨床試驗的角度，驗證了體外實驗獲得的結果。

　　那么，我們對這些新冠突變病毒株有什么應對手段？這些試驗結果對新冠疫苗的設計又有什么樣的啟示？上周，多家公司已經表示，已經在著手開發針對突變株的新一代新冠疫苗。而強生公司的高管在發布疫苗3期臨床結果的電話會議上強調了疫苗激發人體T細胞免疫反應的重要性。該公司的疫苗在保護重癥COVID-19方面達到85%的效力，而且針對重癥的保護能力沒有受到B.1.351突變株的影響。強生高管指出，疫苗激發的強力T細胞免疫反應可能是該疫苗對重癥COVID-19的保護能力不受影響的重要原因之一。

　　T細胞免疫反應是人體免疫反應的一個重要部分。CD4陽性T細胞的激活能夠幫助B細胞生成中和抗體和激活CD8陽性T細胞。而CD8陽性T細胞能夠消滅受到病毒感染的細胞。日前，《細胞》子刊Cell Report Medicine上發表的一項研究顯示。人體T細胞識別的新冠病毒抗原表位與B細胞產生的中和抗體識別的抗原表位大不相同，它們更為多樣化，而且并不局限于刺突蛋白或刺突蛋白的受體結合域（RBD）。即使針對新出現的新冠突變病毒株，大多數T細胞仍然能夠保持良好的識別能力。研究人員指出，這為預防重癥COVID-19提供了良好的基礎，而且可能進一步指導未來疫苗設計的方向。

　　在這項研究中，科學家們從99名COVID-19康復患者中獲得血液樣本，精確檢測了針對新冠病毒的CD4陽性和CD8陽性T細胞識別的病毒抗原表位。它們發現，CD4陽性和CD8陽性T細胞識別的新冠病毒抗原主要分布在8~9種病毒蛋白上，除了大家都知道的刺突蛋白（S protein）以外，還會識別膜蛋白（M）、核衣殼蛋白（N）、以及ORF3a，nsp12等非結構蛋白。

　　具體到大多數疫苗開發使用的刺突蛋白上，CD4陽性T細胞識別的抗原表位也與中和抗體有很大不同。有意思的一點是，CD4陽性T細胞識別的刺突蛋白表位大部分不在受體結合域（RBD），而是在刺突蛋白的N端結構域（NTD），C端結構域（CT）和融合蛋白（FP）結構域上。這些結果意味著，人體針對新冠病毒的T細胞免疫反應非常多樣化，能夠靶向新冠病毒的多個不同表位，因此新冠病毒也更難以通過基因突變，逃過T細胞的識別。

　　研究人員同時檢測了在英國出現的B.1.1.7新冠突變病毒株對T細胞識別能力的影響。他們發現，B.1.1.7突變株影響到的抗原表位只占CD4陽性T細胞識別表位總數的8%，仍然有92%的抗原表位能夠被T細胞識別。這項研究的資深作者之一，拉霍亞免疫研究所（La Jolla Institute for Immunoloy）的Alessandro Sette教授表示，計算模型顯示，B.1.135突變株也能夠被90%的T細胞識別。

　　“雖然這可能不足以預防感染的發生，但是它可能讓疾病變輕很多。” Sette教授補充道。

　　此外，研究人員在文章的討論環節也指出，由于CD4陽性T細胞的激活在輔助B細胞產生抗體和激活CD8陽性T細胞方面都起著重要的作用，在疫苗設計時應該考慮對這一T細胞類型的激活能力。刺突蛋白的RBD本身缺乏激活CD4陽性T細胞的抗原表位，在設計疫苗時應該考慮包括刺突蛋白的其它部位，支持足夠CD4陽性T細胞的激活。