兩篇Nature文章發布線粒體研究重要發現

　　在10億多年前發生的一次內共生事件中，一個細菌被細胞所吞食，并最終變成了細胞器——線粒體。隨著時間的推移，近1000種編碼線粒體蛋白的基因，其中的大多數現在從線粒體轉移到了細胞核中，并且是在細胞質中被翻譯為蛋白質。一個至關重要的輸入機制確保了這些蛋白質最終定位在線粒體內適當的位置。

　　發表在《自然》（Nature）雜志上的兩項互補研究，提供了一些有關線粒體蛋白無效輸入——累積在細胞質中所產生后果的新見解，并證實細胞借助了幾種適應性反應來減輕這種蛋白質累積造成的毒性作用。

　　線粒體不僅充當了信號傳導中樞，也負責生成細胞大部分能量。隨著年齡的增長，或是在包括帕金森病和肌萎縮側索硬化癥在內的一些神經肌肉退化相關疾病中，往往會出現線粒體功能缺陷。在這些情況下，線粒體功能障礙被認為或是通過導致異常的能量生成，或是啟動稱作為凋亡的細胞死亡程序，促成了細胞功能障礙及最終死亡。但目前對于是否還存在其他的機制導致了與線粒體功能障礙相關的細胞死亡卻并不很清楚。

　　在第一篇Nature文章中，來自紐約州立大學上州醫科大學的陳新杰及同事們，采用一種無偏倚的篩查方法，鑒別出了當在具有受損線粒體的細胞中過表達時，可以阻止細胞死亡的40個基因。這些基因編碼的蛋白質中沒有一個是線粒體蛋白。幾乎所有的蛋白都定位在細胞質中，這表明線粒體功能障礙或許可以改變一些重要的細胞質功能——這是從前未知的一種效應。事實上，其中一些蛋白已知可以降低胞質蛋白的合成速度，或是促進細胞質中的蛋白質降解。

　　在第二項Nature研究中，來自波蘭和德國的科學家們采用了另一種方法，分析了線粒體輸入受損的細胞中所有改變的RNA轉錄物和蛋白質。引人注目的是，許多基因和蛋白質的表達及生成降低，總體蛋白質合成也是如此。并且，蛋白酶體（在細胞質中降解蛋白質的大型復合物）的活性，以及蛋白酶體組裝因子和伴侶蛋白的水平增高。

　　兩項研究均證實，當線粒體功能被擾亂時線粒體前體蛋白會在細胞質中累積。有趣的是，相比于輸入至線粒體的蛋白，細胞質中的蛋白質會比較迅速地降解。結合當線粒體遭到損傷時蛋白酶體活性增高，以及在這種情況下發揮了一種保護性作用等研究結果，研究數據表明了當線粒體出現功能障礙時，線粒體蛋白在細胞質中累積可引起細胞死亡。

　　大多數錯誤定位的蛋白質都會保留它們的信號序列——通常情況下這段短肽會在幫助引導蛋白質去到線粒體正確位置后被除去，因此這樣的蛋白質有可能無法正確組裝并呈現功能性構象。這些通常整合到線粒體膜中去的蛋白質，有可能會容易在胞質水性環境中形成稱作為聚合物的有毒團塊。這樣的蛋白質累積能夠破壞作為蛋白質合成、折疊和組裝必要條件的一些重要的胞質活動。兩項研究揭示出了胞質適應機制是如何減少錯誤定位蛋白質累積，使得細胞能夠更好地應對線粒體功能障礙影響的。

　　那么當線粒體蛋白在細胞質累積之時，胞質蛋白質降解增高，合成減少的潛在機制是什么？第一項研究給出了部分答案，揭示出一些線粒體蛋白質穩定了已知減少蛋白質合成的一些細胞蛋白質元件。通常，這些元件會被蛋白酶體快速降解，但在存在有錯誤定位線粒體蛋白質的情況下，這些元件逃避了降解，累積并減少了蛋白質合成。

　　兩項研究均報告稱，發現蛋白酶體組裝因子增多，這似乎獨立于轉錄。但目前對于這些蛋白質水平升高的機制尚不清楚。盡管第二項研究報告稱當輸入受損時一些基因的轉錄發生改變是細胞存活的必要條件，對于這種改變的調控機制仍有待去闡明。但其似乎并不需要已知與錯誤折疊或聚集胞質蛋白相關的一些信號機制，例如熱休克反應。

　　或許更重要的是闡明，細胞是如何發現或檢測出胞質中錯誤定位線粒體蛋白及將其引導至蛋白酶體處的？第二項研究證實，錯誤定位蛋白被打上了泛素標記。這表明有一種當前未知的泛素連接酶參與了它們的降解。

　　展望未來，進一步了解新發現的應激反應與由線粒體功能障礙和受損的線粒體輸入激活的另外兩種反應：線粒體未折疊蛋白質反應和線粒體自噬信號通路之間的互作將會很有趣。當線粒體功能障礙時會激活線粒體未折疊蛋白質反應來促進細胞存活和線粒體修復。與之相比，線粒體自噬則是利用受損的線粒體輸入來識別損傷最嚴重的細胞器，然后降解它們來改善細胞健康。

　　最后，對于是在什么情況下錯誤定位線粒體蛋白的毒性作用參與了凋亡性細胞死亡信號通路？兩篇研究論文的作者們認為，了解這種互作可以幫助為開發出線粒體疾病治療方法鋪平道路，直到現在人們都認為線粒體疾病主要是由于能量生成缺陷所導致。或許一些治療策略應將焦點放到補救因線粒體蛋白累積引起的胞質缺陷上來。