上海藥物所關于肺癌抑制轉移最新進展

　肺癌是歷年來死亡率最高的惡性腫瘤之一，其死亡率居高不下主要是因為其極易發生轉移。如今，原位肺癌的控制與治療已趨成熟，但對于轉移性肺癌依然缺乏有效的治療手段。因此，深入研究肺癌轉移的發病機理對于肺癌的控制與治療至關重要。

　　上皮細胞間充質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認為是癌細胞擴散的關鍵驅動因素。EMT過程中常伴隨著表觀遺傳學的染色質重塑，以CDH1為代表的上皮基因，從染色質活躍狀態（以組蛋白乙酰化H3Kac和甲基化H3K4me3為標志）轉變為穩定抑制狀態（以組蛋白甲基化:H3K27me2/3、H3K9me2/3為標志），從而限制上皮基因的轉錄和表達，促進EMT發生。因此，靶向表觀遺傳學修飾是克服腫瘤轉移的有效策略。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所研究員李佳團隊聯合臨港實驗室研究員臧奕等在《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上發表題為Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis的研究論文，揭示代謝調節核心分子AMPK（AMP-activated protein kinase）表觀調控H3K9me2抑制肺癌轉移的新機制。

　　研究發現，利用二甲雙胍激活AMPK能夠抑制小鼠肺癌轉移并下調H3K9me2水平。H3K9me2是經典的轉錄抑制標志物，也是惡性腫瘤進展中的常見染色質改變。機制研究發現，作用于H3K9me2位點的組蛋白去甲基酶PHF2是AMPK的下游磷酸化新底物。AMPK通過磷酸化PHF2-S655位點介導其發揮組蛋白去甲基化酶活，減少下游靶基因CDH1啟動子區域的H3K9me2富集，從而抑制EMT的發生。研究人員還發現，AMPK所介導的PHF2-S655磷酸化水平在臨床肺癌中顯著降低，具有重要臨床意義。

　　該研究揭示AMPK抑制肺癌轉移在表觀遺傳領域的新底物和新機制，有助于拓寬AMPK的蛋白調控網絡，促進二甲雙胍的臨床應用，并通過發現PHF2-S655磷酸化成為潛在的臨床肺癌預后標志物，為肺癌的轉移惡化提供了新靶標。

　　相關研究工作得到國家自然科學基金、中國博士后科學基金、臨港實驗室、上海市科學技術委員會揚帆計劃等項目的資助。