神經纖維瘤病（neurofibromatdsis，NF）是源于神經嵴細胞分化異常而導致神經、肌肉、骨骼、內臟、皮膚等先天性發育不良的疾病。NF伴顱骨缺損非常罕見，其發病率不足1%。本文作者報告1例神經纖維瘤病合并顱骨缺損患者，行鈦網成形顱骨修補術，詳情如下：
患者，男，8歲，以“發現顱骨缺損8年”為代訴于2012年4月21日入院。8年前患者出生后至即被發現頂部及右側頂枕部顱骨缺損，未予診治。8年來，患者顱骨缺損面積逐漸增大，局部頭皮下腦波動日益明顯，家人因擔心患者腦意外損傷遂至本院就診。
入院體格檢查：體溫36.4℃，心率96次/min，呼吸24次/min。患者神志清，精神差，全身皮膚黏膜可見散發牛奶咖啡斑（圖1），直徑約1.0～2.5 cm。頂枕部有一約3.0 cm×5.0 cm的顱骨缺損，缺損處骨窗張力不高，可見腦博動；右側頂枕部有一約3.0 cm×4.0 cm的顱骨缺損，缺損處骨窗張力不高，可見腦博動。
圖1神經纖維瘤患者全身皮膚的表現A：患者右側手掌牛奶咖啡斑，直徑約為1.0 cm（箭頭所示）；B：患者左側大腿牛奶咖啡斑，直徑約為2.5 cm；其中按壓時，皮膚較軟（箭頭所示）
術前CT及MRI示：右頂枕骨局部凹陷，枕骨兩處缺損，脊柱平掃未見明顯異常。臨床擬行手術治療：患者術前采用計算機三維鈦網塑形，并選用合適大小的鈦網。于入院5d在氣管全麻下行鈦網成形顱骨修補術，術中見顱骨缺損大小約3.0 cm×5.0 cm及3.0 cm×4.0 cm大小，見腦組織搏動，硬腦膜張力不高，沿骨缺損處徹底清除與顱骨以及硬腦膜粘連的瘤樣增生物送病理并且可見橫竇及上矢狀竇經過缺損骨窗下緣，術區止血，用人工硬腦膜補片修補縫合硬腦膜。取三維塑型滑槽鈦網覆于顱骨缺損表面，鈦釘固定，縫合頭皮諸層。術后組織病理示神經纖維瘤。術后7d復查CT-3D重建示：枕骨局部向內凹陷，右側頂枕部局部骨質缺損，并可見金屬替代物影物。2年后復查行CT-3D重建示：枕骨及右側頂枕鈦網中央局部凹陷（圖2）。
圖2病理顯微照片顯示組織由纖細的梭形細胞構成，細胞排列不規則，無柵欄狀結構A：×200；B：×400
圖3先天性顱骨缺損患兒術前、術后顱骨CT三維成像A，B：患者術前CT三維成像示右頂枕部及枕部兩處顱骨缺損（箭頭）；C，D：術后7d復查CT三維顱骨成像示顱骨缺損處鈦網覆蓋滿意（箭頭）；E，F：患者2年后復查CT三維顱骨成像示枕骨及右側頂枕鈦網中央局部凹陷（箭頭）
討論：
NF是一種常見的神經皮膚綜合征，其發生率為1∶3000。本病常累及中樞神經系統，伴有骨骼、肌肉、內臟及皮膚等多種組織病變。本例患者NF伴有顱骨缺損。1768年由Akinside首次報道了NF的皮膚病變，到1849年Smith對神經纖維瘤的臨床癥狀做了全面的描述，隨后1882年德國醫師von Reckinghausen通過病理學研究對組織特點及其與神經系統、皮膚的關系作了詳細的闡述并命名為神經纖維瘤病，也稱為von Reckinghausen病。當發現患者皮膚有牛奶咖啡斑及皮下結節時，應考慮為NF病。
按美國醫療機構的NF的診斷標準，凡是符合以下7條的任何2條或2條以上者即可診：①臨床檢查，至少5個以上直徑大于5mm的皮膚牛奶咖啡色斑；②臨床和組織學證實有2個以上的神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤；③腋窩或腹股溝區出現多個雀斑；④視神經膠質瘤或其他腦實質膠質瘤；⑤2個或2個以上虹膜錯構瘤（Lisch結節）；⑥特征性的骨性病變，包括蝶骨發育不良，假關節或長骨骨皮質變薄；⑦直系一級親屬中有NF家族史。NF是中胚層和神經外胚層的病變，主要是由于神經系統結締組織增生所引起的各種腫瘤。其典型病理改變是由棱形細胞組成的NF，腫瘤成分主要是增生的神經膠質和雪旺氏細胞。
最常見的腫瘤為聽神經纖維瘤，且多為雙側，也可發生三叉神經纖維瘤、視神經膠質瘤、腦膠質瘤及多發性腦膜瘤等。本病已明確為常染色體顯性遺傳病，發病機理與常染色體顯性基因突變有關，突變基因呈完全外顯。1987年，美國國立衛生研究所（National Institutes of Health，NIH）把NF分為兩類：NFI型和NFII型，其遺傳缺陷在不同染色體上分別為第17對和22對染色體上。其中以NFⅠ型最常見，約占所有NF的90%，多為良性，但可以發生惡性病變，轉變成神經纖維肉瘤。其中極少患者發生顱骨缺損。
除此之外，有研究發現NF的發生與激素的水平有關，體內激素水平影響NF的發生、發展。具體機制不清楚，可能NF組織中有生長激素受體的表達相關。小兒先天性顱骨缺損（congenital skull defect）是臨床上一種罕見的先天性畸形，好發枕部及鼻根。NF顱骨表現為蝶骨大翼發育不全，人字縫缺損，尤其是左側缺損更具有特征性。在1969年，Maroun等首次報道了先天性顱骨缺損合并神經纖維瘤。先天性顱骨缺損與NF發展的關聯尚不清楚，其發生機制是一個爭議問題。顱骨缺損是屬于先天發育異常，還是因為腫瘤造成顱骨吸收，有待進一步研究，一般認為此病發生與胚胎時期神經管發育不良有關。
目前，計算機鈦網三維塑形顱骨成型治療顱骨缺損已廣泛應用于臨床，可以縮短手術時間，提高生活質量。但小兒顱骨缺損仍然是神經外科醫師的一大難題，對其后修補成形治療存在爭議。有些學者認為小兒顱骨缺損應早期行修補成形治療，早期修補成形治療可以改善患兒神經功能及生活治療，有利于兒童生理、心理的康復，提高患兒的安全感。另一些學者認為應該保守治療，修補成形對兒童顱骨發育及腦組織造成影響目前尚未明確，其預知性還待進一步研究。
本報道中患兒8歲時修補成形治療，術后檢測病情發展，2年后復查發現鈦網中央凹陷，原因不明。復查影像結果證實鈦網凹陷并非腫瘤復發壓迫致局部顱骨所致，考慮是患兒頭顱長大后骨骼變形拉扯鈦網，傳統鈦釘固定鈦網周邊術后鈦網受力不均，造成鈦網凹陷變形。為了避免以上情況，結合作者的臨床病例實踐經驗是在小兒顱骨缺損早期修補時，在顱骨成形材料周邊網孔外固定，可安善解決此臨床問題。本報道為臨床治療小兒先天性顱骨缺損合并神經纖維瘤的治療提供參考。