《Nature》報道鈣離子途徑揭示心臟病新治療靶點

　　科學界一致認為線粒體的鈣離子輸送量是心臟工作強度，或是由能量帶動的心臟跳動強度的重要衡量指標。天普大學Lewis Katz醫學院（LKSOM）和其他機構的科學家們已經鑒定了在壓力條件下的線粒體鈣離子途徑。但是他們仍有一個疑問：鈣離子交換是否也是正常心臟功能的必要條件？

　　如今，利用新研制出的突變老鼠模型，John W. Elrod副教授的科學家團隊證實了Slc8b1基因（編碼線粒體運輸機）或稱作NCLX，能夠影響心臟的正常功能，缺失NCLX動物會立即死亡。這項首次使用活體動物進行線粒體鈣離子流出實驗的研究成果被報道于4月26日的《Nature》雜志。該研究證實了線粒體中鈣離子的流失嚴重影響心臟功能，代表著一個強有力的改善心臟病的治療方法。

　　線粒體鈣離子交換，即鈣離子在負責能量生產的細胞器中流進流出，這種活動對細胞的死亡和需用能量推進的信號通路都是最基本的要素。“在前期的實驗中我們發現，抑制鈣離子的攝取，能導致心臟壓力反應的喪失，”Elrod解釋道。“我們發現，在壓力脅迫下，心臟線粒體需要攝取鈣離子來加強心動力，然而過多的鈣離子攝取也會誘發心臟細胞死亡。如今在沒有壓力干擾的情況下，動物正常心臟功能實驗結果，暗示了一條獨立的、鈣離子信號自我平衡的基礎機制。”

　　為了規避其他可能存在的線粒體鈣離子吸收途徑，Elrod和同事們構建了一種條件型基因敲除小鼠模型，NCLX基因僅在用三苯氧胺（tamoxifen）藥物處理后方被敲除，這使得基因敲除小鼠可以活到成年。“通過刪掉NCLX，我們能確定線粒體外排的重要性，”Elrod說。

　　當成年小鼠的NCLX突然關閉后，小鼠立即死于心臟衰竭。檢查死亡小鼠的心肌細胞，發現了腫脹和功能障礙的線粒體，并且線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore ，MPTP）被激活了，該指標曾被證實是鈣離子超載導致細胞死亡的標志。

　　通過基因操縱抑制MPTP的活化，能拯救NCLX基因敲除型小鼠的猝死癥狀，維持了心臟內部線粒體鈣離子交換的自然平衡。

　　Elrod和同事們使用基因技術手段，還探索了NCLX過表達的情況。正如預期所料，過表達NCLX增加了線粒體鈣離子的外流，防止了心臟病發作小鼠的細胞死亡現象，并通過減少活性氧的產生和限制心肌細胞纖維化（組織硬化）和死亡起到了阻止心力衰竭的作用。

　　“靶向NCLX的心肌細胞死亡挽救實驗，被證明是有效的，”Elrod博士說。“我們的研究結果表明，細胞內線粒體鈣離子疏導是一種有希望的治療靶點，很有可能緩解心臟功能性疾病的不可逆轉的嚴重癥狀。”

　　Elrod博士計劃將進一步探討NCLX的活化作用，了解其在分子水平上的調控，鑒定額外的新藥治療的靶點。